Cell | 追蹤肺腺癌中癌基因重組，還原突變歷史

撰文 | 章台柳

肺腺癌（lung adenocarcinoma，LADC）是肺癌中最常見的類型，死亡率很高。大部分的肺腺癌患者都由長期吸煙所致，吸煙通過誘發包括癌症相關基因（如KRAS、TP53）在內的全基因組範圍內鹼基替換和呼吸道上皮細胞的表觀遺傳改變，直接導致LADC。但是，約有25%的肺癌患者沒有吸煙史，且多數為LADC。雖然非吸煙所致的LADCs和女性、亞洲人及二手煙、空氣污染等環境因素有關，但這類LADC的病因和癌症形成過程目前並不清楚。

非吸煙的LADC患者常常攜帶基因變異，激活癌基因，如EGFR點突變，ALK、ROS1和RET的融合基因。這些基因的改變參與腫瘤的轉化和形成，調控腫瘤的生長和存活；抑制相關酶類可提高LADCs晚期患者的治療效果。這表明這些癌基因的改變對非吸煙的LADCs患者有非常重要的作用，但是這些致癌性基因的突變過程及突變時間目前還知之甚少。

2019年5月30日，韓國的Young Seok Ju和Young Tae Kim在Cell雜誌上發表文章Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma，通過對138個LADC樣本的全基因組測序數據進行分析，發現基因組重排驅動smoking-signature-low LADCs的形成；chromothripsis（染色體碎裂）、chromoplexy（也是一種複雜的重排）等複雜的基因組重排產生74%的已知融合癌基因，提出融合癌基因和點突變在腫瘤發生早期就已產生，揭示出內源性的突變過程驅動了LADC腫瘤形成。

全基因組測序（whole-genome sequencing，WGS）能夠檢測基因組水平的鹼基替換，研究突變過程；觀察基因組結構變異，分析複雜的重組過程，包括chromothripsis（染色體碎裂）【1】和chromoplexy【2】。對點突變和拷貝數變化的整合分析呈現出體細胞突變，包括癌症中關鍵癌基因突變的時間關係。研究人員對138例LADCs進行全基因組測序分析，發現高置信度體細胞突變，包括4136995個鹼基替換和186170個插入突變；21420個體細胞基因重組，其中77%由893類複雜基因重組導致。基於COSMIC標準分析LADC的突變特性（mutational signatures），並分成signature 4-high（S4-high）（55個），signature 4-low（S4-low）（83個）兩類。S4-high LADCs顯示出診斷年齡更大、男性比例更高、KRAS突變更多、>10次的鹼基替換更多等特點。S4-low LADCs則細分為癌基因突變、融合癌基因及未知融合癌基因組。

進一步分析39例融合癌基因組（FORs）的突變來源，其中10例LADCs由簡單重組產生，包括大片段刪除、reciprocal inversions（交互插入）、reciprocal translocations（交互易位）等；29例由複雜的基因重組產生，5例為涉及多條染色體的chromoplexy、2例為典型的chromothripsis（單條染色體內）、9例為涉及1-2條染色體的chromoplexy和chromothripsis共同作用、5例為多條染色體間chromothripsis等。LADCs中融合癌基因的形成由多種類型的複雜重組產生，這可能是正常呼吸道上皮細胞惡性癌變的起始事件，尤其對於非吸煙者。

通過整合分析點突變和基因組重排的可變等位基因及等位基因特異的拷貝數，研究人員對突變發生的時間進行追溯。S4-high LADCs中吸煙相關的癌基因突變和擴增發生於患者開始吸煙後，具體的擴增時間由於吸煙相關的突變缺乏時間特徵而無法推斷。在S4-low LADCs中，融合癌基因在組細胞的鹼基替換中位數目達到1218時開始擴增，癌基因突變則在鹼基替換中位數達到2255時開始擴增。據推斷，S4-low LADCs每年積累大約45個鹼基突變，如果鹼基替換的速度在病人生命中恆定的，那麼1218個突變的積累需要27年，突變開始於臨床診斷的30年以前。從獲得關鍵癌基因突變或者融合到S4-low LADCs的診斷中間有很長時間的潛伏期，研究表明複雜的重組（complex rearrangement）通過失活腫瘤抑制基因、擴增癌症相關基因等，提高突變細胞的生存能力，進一步驅動癌症的進展。

最後，研究人員對LADC亞型中共同的基因改變進行分析，發現突變過程和早期驅動癌基因的不同導致了基因組改變的差異。S4-high LADCs中癌症相關基因突變的數目遠超過S4-low；亞型中頻繁突變的基因種類不同，S4-high中STK11、KEAP1、SMARCA4、TP53、KRAS等基因頻繁突變，而S4-low則在細胞周期調控基因上有頻繁突變；融合癌基因驅動的LADCs中TP53的突變很少，但SETD2的突變很頻繁，與點突變類型的LADCs不同。

總的來說，研究利用生物信息學手段揭示出內源的突變過程驅動肺腺癌的發生及非吸煙LADCs的發生機制，還原出不同類型LADCs中的突變過程及早期突變時間，對理解肺腺癌的發生提供了新的參考。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.013

製版人：珂

參考文獻

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2. Baca, S.C., Prandi, D., Lawrence, M.S., Mosquera, J.M., Romanel, A., Drier, Y., Park, K., Kitabayashi, N., MacDonald, T.Y., Ghandi, M., et al. (2013). Punctuated evolution of prostate cancer genomes. Cell153, 666–677.

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