乙肝治癒之路究竟有多遠？乙肝新葯的研發進展如何？

乙肝病毒（HBV）感染是一個嚴重的全球公共衛生問題，目前全世界約有3億的慢乙肝病毒感染者，而我國是乙肝病毒感染負擔最重的國家，據統計，我國約2300萬，約佔全球慢乙肝病毒感染患者的7.67%。因此，我國對乙肝藥物的需求及關注都格外大。目前丙肝已經可以被治癒，那些被乙肝病毒折磨的人們也迫切希望，在不久的將來能有一款治癒乙肝的藥物出現，將他們從乙肝中解救出來。

乙肝的元兇是乙肝病毒，這種病毒感染了人體後會侵入人體的肝細胞內，然後脫去外殼，也就是我們常說的乙肝病毒表面抗原（HBsAg），這也是乙肝病毒感染的標誌。隨後，病毒核酸進入到肝細胞核內，形成一個雙螺旋的中間產物——共價閉合環狀DNA（cccDNA），而乙肝病毒就是以它為基礎，不斷產生新病毒的。

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目前的直接抗乙肝病毒藥物，就是圍繞著HBV的生命周期來進行研究的，只要能阻斷病毒複製的任何一環，都能起到抑制病毒的效果。但這種抑制，只能將病毒載量降至不可測的水平，卻不能完全消滅。

而對於cccDNA，這些藥物卻起不到任何作用。但這種潛伏形式的DNA又能在肝細胞核中存活較長時間，因此，只能等它自己消亡，這也是乙肝患者需要進行長期的抗病毒治療的原因。

如何徹底消除cccDNA，是乙肝藥物研究的難題！

2012年，隨著HBV感染細胞的多肽受體被發現，研究人員才終於能夠複製整個病毒生命周期，包括在實驗室細胞培養中形成cccDNA，可以說，這個發現是攻克乙肝病毒、深入理解乙肝感染機制的關鍵所在，因為HBV必須通過結合細胞表面受體分子，才能實現對肝細胞的感染。

「如果有人要治癒乙型肝炎，吉利德會想斷然要這樣做。」正如大家所熟知的替諾福韋（TDF）、丙酚替諾福韋（TAF）以及丙肝治癒葯等，均是由吉利德科學研發的。而且在進一步研發的路上，吉利德60多位科學家致力於開發針對HBV的類似重磅炸彈，該公司首席科學官兼胃腸病學家John McHutchison表示，這是他們迄今為止最大的病毒學項目。

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目前，吉利德科學公司的主要實驗性HBV藥物靶向了Toll樣受體8，這是一種免疫細胞上的蛋白質，它通過促進干擾素和其他化學信使的產生，活化人體免疫效應細胞，從而加強對病毒的自然防禦。其在土撥鼠中的運作良好，幾乎將cccDNA降至不可檢測的水平，現在正處於II期臨床試驗階段。華盛頓特區喬治城大學醫學中心的免疫學家Stephan Menne表示，「這可能是下一批獲得HBV許可的藥物」。

其實，像這樣的免疫調節劑是目前乙肝新葯的研究熱點方向，有很多製藥公司都在研發這方面的藥物，但是，肝炎免疫學家、國際消除HBV聯盟高級顧問Frank Chisari卻對這種流行的研究策略有顧慮，他擔心若是一個人感染HBV的肝細胞比例很高，那麼加強對受感染細胞的免疫反應可能會導致肝功能衰竭，這樣治療就會適得其反了。

同樣的，國際消除HBV聯盟認為，研究應該更多的朝著cccDNA來發力。就如2018年9月，吉利德與北卡羅來納州達勒姆市的Precision BioSciences簽署了一項價值4.45億美元的協議，用於開發能剪切cccDNA的歸巢核酸內切酶-DNA切割酶。另外，吉利德科學家還闡明了一種被稱為X的特定HBV蛋白如何轉化cccDNA以產生更多病毒，從而提供了一種新的藥物靶點。

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不過，現在的臨床試驗卻並不是通過測量cccDNA來評估藥物效果的，畢竟，直接監測cccDNA比抽血檢測血液中HBsAg水平和病毒載量要痛苦，患者需要接受具有疼痛的肝活檢。若是有相對簡單且無痛的檢測方式，那可能檢測指標也會改變吧。

而倫敦大學學院的免疫學家Mala Maini使用細針抽吸來評估肝臟中對HBV的廣泛免疫反應，這種方式就相對簡單無痛點，若是其可以吸取足夠的檢測樣本，那就可能能應用到cccDNA的檢測上。目前，Mala Maini也正在與法國里昂大學的肝病學家Fabien Zoulim合作，看該技術是否適用於cccDNA的研究檢測。

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相對於藥品研發商的積極熱情，美國國立衛生研究院（NIH）卻顯得較為「冷靜」，其今年花在HBV的資金只有4400萬美元，且其中用於研發的比例很少，可以說，乙肝完全被忽視了，資金與問題需求完全都不成比例。而美國國立衛生研究院貝塞斯達國家過敏和傳染病研究所負責人Anthony Fauci對此也表示認同並說，我們需要的是成功，若推進的項目能夠取得進展，研究院當然將會提供更多資金。

誠然，所有人都希望研發能成功、乙肝治癒葯能儘快問世，畢竟乙肝在人們心中造成的恐慌已經夠久了。從前，丙肝很難完全治癒，到後來，丙肝治癒神葯出現了，那同為肝炎之一的乙肝，是不是在不久的將來也會被攻克呢？

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