《自然》：液體活檢大突破！人工智慧助力液體活檢，可在早期檢測多種腫瘤，並辨別腫瘤種類 | 科學大發現

過去幾年，滴血驗癌、滴尿驗癌、唾液驗癌等謠言一遍遍地刷爆了人們的眼球。

其實，這些謠言快速傳播的背後，反映的是人們一個簡單樸素的願望——簡單快速地診斷癌症。因為對於大多數癌症來說，只要能及早發現，也沒那麼可怕。

為了這個「簡單」的目標，科學家們一直在努力著。最近，約翰霍普金斯大學醫學院的科學家們在癌症的液體活檢中，取得了重要進展。他們基於血漿中的遊離DNA，開發了一個人工智慧平台，能夠準確區分癌症患者和健康人的血液樣本，準確率達到91%。

此外，這個人工智慧平台還能辨別腫瘤DNA的來源，包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或膽管癌等，準確率也達到了75%。相關論文發表在頂級學術期刊《自然》上，該研究由Victor Velculescu博士領導的團隊完成，論文的第一作者是Stephen Cristiano博士 [1]。

Victor Velculescu博士

這個人工智慧平台到底是怎麼開發的呢？還得從血液中遊離DNA開始說起。

細胞死後，大部分DNA都會被完全降解，但是有少部分DNA會以片段的形式遊離在血液中，稱為遊離DNA。

對於健康人來說，這些遊離DNA都是來自正常細胞。而對於腫瘤病人來說， 遊離DNA還包括了來自腫瘤細胞的遊離DNA，也稱循環腫瘤DNA（ctDNA），癌症的很多特點，如突變位點等，都被記錄在ctDNA上。因此，針對血液中cfDNA的檢測，是目前癌症診斷領域的熱點。

不過，目前利用遊離DNA檢測癌症還存在很多局限，有時候無法區分腫瘤病人和健康人。因為很多時候，非腫瘤來源的DNA中，也可能帶有腫瘤相關的突變[2]。

因此，鑒定ctDNA的新特徵，以更好地與正常細胞的遊離DNA區分，變得至關重要。

ctDNA還有哪些特徵呢？

在細胞中，DNA會以像鏈珠一樣核小體為基本單元，進行壓縮和組裝，形成染色體。而當細胞死亡時，染色體會解體，也多會以鏈珠為單元裂解[3]。因此，正常細胞釋放的遊離DNA片段，其長度分布是非常有規律的。

而癌細胞就不一樣了，在其突變之路上，染色體會出現了大量的結構變異，其核小體結構也會明顯改變。裂解時形成的遊離DNA片段，與正常細胞相比，很不一樣。

核小體結構

2018年11月，劍橋大學科學家基於這個原理，對特定長度的遊離DNA進行富集，增加了ctDNA的丰度，開發了更加靈敏的液體活檢技術。

而Victor博士看得更遠，他敏銳地察覺到，遊離DNA的片段長度可能蘊含了更多信息。

他的團隊對包括乳腺癌、結直腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或膽管癌在內的236名癌症患者，以及245名健康人的血漿遊離DNA進行測序，利用已知的腫瘤特異突變標記腫瘤來源的ctDNA，然後和序列的同源健康人遊離DNA，進行捉對比較，比較兩者的片段長度分布，發現呈現截然不同的模式。

所有健康人的遊離DNA片段長度分布都非常規律，如下圖的藍色曲線。但是，同源序列的ctDNA片段長度分布，卻非常不規律，顯得雜亂無章，如紅色曲線所示。

藍色為正常細胞，紅色為癌細胞

這表明，根據遊離DNA的片段長度分布模式，就可以將健康人和腫瘤患者區分開來。

當然，肉眼只能進行初步判斷，要想獲得更加準確的結果，還得讓有一雙好眼力的人工智慧來。

他們利用梯度遞進機器學習模型，構建了一個人工智慧平台DELFI，然後利用遊離DNA的片段長度特徵，以及其他變數，如GC丰度、染色體臂的位置、突變等位基因等。引入其他變數的意義，就像是在刑偵中分別利用形體特徵、作案動機、物證等不同的線索，提高鎖定犯罪嫌疑人的概率。

利用這個平台對腫瘤病人和健康人進行區分時，發現其對癌症患者判斷正確的91%，而健康人判斷的準確率達到98%，幾乎不會出現假陽性。

人工智慧檢測的準確率很高

此外，該人工智慧還能區分遊離DNA的來源，比如是來自乳腺癌、結直腸癌或是肺癌等等。當然，判斷的準確率不是很高，只有61%。不過當讓其在兩種來源中二選一時，準確率就提高到了75%。雖然還不是很高，但是作為一種篩查手段，可以大幅縮小後續檢測的範圍，可以說也是十分有價值的。

目前，該團隊正準備在數千份樣本中檢驗該平台的能力。Velculescu博士表示:「我們對DELFI的潛力感到鼓舞，期待著與世界各地的合作者合作，使這項技術能真正運用於患者。」[4]

編輯神叨叨

隨著液體活檢檢出率和準確率的提升，再加上癌症治療技術的進步，癌症終將變得越來越可控。

參考資料：

[1] Stephen Cristiano et al. Genome-wide cell-free DNA fragmentation in patients with cancer. Nature, 2019, Doi.org/10.1038/s41586-019-1272-6

[2] I. S. Haque, O. Elemento, Challenges inusing ctDNA to achieve early detection of cancer.bioRxiv 237578 [preprint]. 21 December2017.

[3] S. Jahr, H. Hentze, S. Englisch, D.Hardt, F. O. Fackelmayer, R.-D. Hesch, R. Knippers, DNA fragments in the blood plasma of cancerpatients: Quantitations and evidence for their origin from apoptotic and necrotic cells.Cancer Res. 2001, 61, 1659–1665

[4]https://medicalxpress.com/news/2019-05-blood-dna-packaging-patterns-multiple.html

本文作者 | 低溫藝術家

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