吃點 「抗氧化劑」 真的能延緩衰老嗎？

　　來源：科學大院

　　人們認為，自由基（或稱「活性氧」）會破壞人體中的各種分子，從而導致衰老，因此從外面補充各種「抗氧化劑」可以起到抗衰老作用。但是，衰老的活性氧理論可能並不完全正確，「抗氧化劑」的作用也不一定是正面的。

　　人類自古以來就有「長生不老」的願望，科學界對於衰老機制的研究更是不遺餘力。生命科學的許多研究成果，都會被人當作延緩甚至阻止衰老的突破口，包括DNA的修復機制、端粒酶、與胰島素有關的信號傳遞鏈等等。其中最為人熟知和接受的就是衰老的「自由基理論」。

　　這種理論認為，外源（如電離輻射）和內源（如新陳代謝）產生的自由基（或稱「活性氧」），對人體中的各種分子（如脂肪酸，蛋白質和DNA）有破壞作用。日積月累，這些被破壞的分子越來越多，造成身體的功能下降，導致衰老。

　　既然自身的防禦機制並不能防止衰老，那麼我們從外面補充各種「抗氧化劑」，也許就能延緩衰老的進程？於是，許多人開始吃各式各樣的「抗氧化劑」，包括維生素C、維生素E、β-胡蘿蔔素等等。

（圖片來源：veer圖庫）

　　然而，近年來數次世界範圍的，大規模的對「抗氧化劑」效果的研究卻表明， 「抗氧化劑」並沒有延緩衰老的作用。在一些情況下，這些物質還會縮短人的壽命，增加癌症的發生率。難道衰老的「自由基理論」錯了嗎？我們還需要補充「抗氧化劑」嗎？

　　衰老的「自由基理論」

　　自由基（free radicals）是指帶有「未配對電子」的原子、原子團和分子。由於未配對電子有很強的「配對」的傾向，能夠從許多分子中「抓」出電子和自己配對，它們一般具有很高的化學反應性。由於它們在形成後很快就與周圍的分子發生反應，「壽命」一般很短，很長時間裡沒有人認為自由基能夠在人體內存在，或者和衰老有什麼關係。

　　美國科學家Denham Harman（1916-2014）的工作改變了人們的看法。在加州大學伯克利分校（UC Berkeley）工作期間，他注意到原子彈和X射線的輻射能在人和動物的身體內產生自由基，同時縮短人和動物的壽命。當時人們已經知道，富含「抗氧化劑」的食物能減輕放射線的危害，那麼自由基是否與衰老有關？為了驗證這個想法，他給因受到射線照射而壽命縮短的小鼠喂各種「抗氧化劑」，發現這些物質能夠延長這些小鼠的壽命30%左右。於是，Harman確信自由基是造成人和動物衰老的原因，並且在1956年正式發表了他的「自由基理論」[1]。

Denham Harman，（圖片來源：https：//www.newswise.com/articles/dr-denham-harman-legendary-scientist-dies-at-age-98）

　　隨後的研究發現，自由基不僅可以由外部的原因（如射線）產生，它還是人體正常新陳代謝的「副產品」。只要動物進行「有氧呼吸」，自由基就會產生。而且對人體有害的不僅是自由基（包括「超氧化物」O2·-，和「氫氧遊離基」OH·等等），還有非遊離基的「過氧化物」，例如「過氧化氫」H2O2。所有這些化合物都含有氧，化學性質活潑，統稱為「活性氧物質」（reactive oxygen species，簡稱ROS），所以衰老的「自由基理論」又可以稱為衰老的「活性氧理論」。為了與「抗氧化」的說法對應，我們下面使用「活性氧」這個名稱來指具有破壞性的含氧物質，包括自由基和非自由基。

　　自由基理論提出後，得到許多科學研究結果的支持。再加上這個理論形象易懂—— 「活性氧」是「壞」的，「抗氧化劑」是「好」的——這樣的想法幾乎已經成為大家的共識。那麼，人體內的活性氧物質是怎樣產生的呢？

　　活性氧的產生是命中注定

　　人體中有多種化學反應可以產生活性氧，產生活性氧的地方主要是在線粒體（mitochondria）中。

　　線粒體是細胞中的「發電廠」，它「燃燒」食物中的物質如葡萄糖和脂肪酸，把它們氧化成二氧化碳和水，在此過程中釋放出來的能量則用來合成「高能化合物」ATP （三磷酸腺苷英文名稱的縮寫）。「燃燒」的過程不是像在發電廠的鍋爐中那樣，讓燃料直接與氧反應，而是先把「燃料」上的氫原子「脫」下來，讓氫原子裡面的電子沿著位於線粒體內膜上的「電子傳遞鏈」移動，一路釋放能量，最後才與氧結合生成水。

細胞中線粒體的構造，圖片來源：必應

　　電子在傳遞過程中，必須要經過一種叫做「醌」（quinone）的化合物。醌的環狀結構上帶有兩個「羰基」（C=O），這兩個羰基與環狀結構中的雙鍵組成一個大的「共軛系統」（分子中多個原子的電子軌道彼此重疊形成大範圍的電子運動空間），使得羰基上的氧原子可以比較容易地得到和失去氫原子，在羰基和「羥基」（-OH）之間來迴轉化。分子以羰基形式存在時為氧化態，叫做「醌」，用quinone的第一個字母Q代表；分子以羥基形式存在時為還原態，叫「氫醌」，用QH2代表。通過這樣反覆地被還原和氧化，氫原子中的電子就被傳遞下去。

醌（Principles of Biochemistry， 第4版，Pearson Prentice Inc。， 2016）

　　但是從「醌」到「氫醌」不是「一步到位」的，而是醌分子先接受一個電子，形成「半醌」（用QH·代表）。問題就出在這裡。這個「半醌」本身就是自由基，性質不十分穩定。雖然被結合於蛋白質上受到「保護」，但是還是可以被氧分子「鑽空子」，把它上面的那個電子「搶」過來，形成「超氧化物」O2·-。這是線粒體中「活性氧」形成的最初過程。

　　據估計，在線粒體消耗的氧中，約有0.2%變成了超氧化物。這個比例看上去不大，但是如果考慮到人每天要消耗大約750克氧氣（500-600升），那麼每天產生的超氧化物就是0.046克分子。如果不被消滅掉，它在細胞裡面的濃度可以達到1毫摩爾（mM）左右。這個濃度就很可觀了。

　　超氧化物是極為活潑的，能迅速和其它分子發生反應。比如它能攻擊「不飽和脂肪酸」，形成「超氧化脂肪酸」，而「超氧化脂肪酸」本身又是自由基，又可以和其它分子發生反應，形成破壞性的鏈式反應。它也可以攻擊蛋白質分子中氨基酸的「側鏈」，破壞蛋白質分子的功能。它還攻擊遺傳物質DNA，造成鹼基改變和雙鏈斷裂。如果任其到處破壞，細胞的結構和功能很快就會被摧毀。

　　但是，正因為活性氧是動物有氧呼吸不可避免的副產物，每時每刻都在產生，也就沒有一些廣告所宣稱的「徹底清除」自由基的可能。

　　你也許會問，這是不是生物代謝過程中的「漏洞」？在億萬年的演化時間內，生物為什麼不把這個「漏洞」堵上？

　　原因就在於醌分子是生物能量轉化過程中的關鍵分子，通過一種叫做「醌循環」的機制（詳見下圖說明），它能夠把食物分子被氧化時釋放出來的能量轉化為跨膜的氫離子濃度梯度，即把氫離子從膜的一側轉移到另一側，使膜一側的氫離子濃度大大高於另一側[2]。這個跨膜的氫離子濃度差就像水庫蓄水，高水位的水具有勢能，在通過水壩流到另一側時，可以帶動水輪機發電；氫離子從膜的一側流回另一側時，也可以帶動膜上可以轉動的ATP合成酶合成ATP。

（圖片來源：作者提供 ）

　　小知識：醌分子跨膜轉移氫離子的機制。還原型醌QH2在細菌的細胞膜或者線粒體的內膜上被電子傳遞鏈中一個叫做bc1複合物的蛋白複合物所氧化，變成氧化型的醌Q，氫原子變成氫離子，被釋放到膜的外側，電子則傳遞給細胞色素c。這是通過一個叫「醌循環」的機制實現的。QH2在膜的外側把1個電子傳遞給細胞色素c，把另一個電子傳遞給位於膜內側的醌，將它變為半醌。這個過程發生兩次，在膜的外側兩個QH2分子被氧化成為Q，膜內側的半醌則變成1個還原型的醌QH2，同時從膜的內側取得兩個氫離子。QH2擴散至膜的外側，又可以被氧化。在這個過程中，氫離子（H+）相當於是被從膜的內側轉移至外側。外側高濃度的氫離子在流回內側時，可以帶動ATP合成酶把ADP和磷酸（Pi）合成為ATP。

　　這個轉化能量的機制非常巧妙有效，而且形成的時間非常早，發生在原核生物分化為細菌和古菌之前，隨後被真核生物繼承使用。因此所有的生物，包括我們人類，都使用含有醌分子的電子傳遞鏈來轉化能量，這是所有細胞生物賴以生存的最基本的生理過程之一，是不可能被取消的。

　　手握幾種武器 為什麼還是不能徹底勝利？

　　既然醌分子的作用不可或缺，醌分子反應中產生自由基的「副反應」也就不可避免。為了消除活性氧破壞作，生物進化出了很多防禦機制。但是它們也不是萬無一失的。

（圖片來源：veer圖庫）

　　1、 抗氧化酶

　　SOD

　　超氧化物是線粒體最先產生的活性氧。對付超氧化物的是一類蛋白質，叫做「超氧化物歧化酶」（superoxide dismutase，簡稱SOD）。它們能把超氧化物變成「過氧化氫」（H2O2）和氧。

　　2O2·- + 2H+   ——〉  H2O2 + O2

　　這是我們的身體對付活性氧的第一道防線，但是僅有一種SOD還不夠。

　　在線粒體內膜的兩側，氧都可以與「半醌」反應。由於生成的超氧化物帶負電，不容易通過線粒體內膜，位於內膜一側的SOD「管」不了內膜另一側的超氧化物，於是線粒體準備了好幾種SOD。

　　一種含有銅和鋅，叫「銅鋅超氧化物歧化酶」（Cu/ZnSOD），位於線粒體的內膜和外膜之間，以及在細胞質中，叫做SOD1。

　　另一種含有錳，叫做「錳超氧化物歧化酶」（MnSOD），位於線粒體內膜的內側，叫做SOD2。

　　還有第三種SOD， 位於細胞之外，叫做SOD3，負責「清理」細胞外生成的超氧化物。它也含有銅和鋅，但是蛋白質結構和SOD1不同。所以光是對付超氧化物，細胞就「層層設防」。

　　CAT

　　超氧化物的問題解決了，可是它的產物——過氧化氫——仍然屬於活性氧。過氧化氫的水溶液叫做「雙氧水」，具有很強的氧化性能。所以人體中存在 「過氧化氫酶」（catalase， 簡稱CAT），它可以把過氧化氫變為氧和水：

　　2H2O2  ——〉  2H2O + O2

　　在一般情況下，哪裡有SOD，哪裡就有CAT，「就近處理」SOD產生的過氧化氫。

　　其他酶

　　除了CAT外，細胞還有其它酶可以「消滅」過氧化氫，比如「谷胱甘肽過氧化物酶」（簡稱Gpx），「硫氧化還原蛋白過氧化物酶」（簡稱Tpx）等等。所以對於過氧化氫，細胞也是費盡心機降低它的濃度，減少傷害。

　　以上所有這些清除體內活性氧的酶都可以稱為「抗氧化酶」，它們的活性一般都很高。比如SOD和CAT都是活性非常高的酶，只要活性氧到達它們的「反應中心」，就會瞬間被「銷毀」。

　　但是這些酶也有一個「缺點」，因為它們是蛋白質，體積通常很大（相對「活性氧」而言），無法到達細胞裡面所有的「犄角旮旯」。相反，活性氧分子量很小，可以到處「藏匿」，抗氧化酶不可能把「藏」在各個角落裡的活性氧都「抓住」。

　　2、抗氧化劑

　　除了抗氧化酶以外，人體里還有一些非酶的「抗氧化劑」，比如維生素C、維生素E、維生素A等等。它們的分子量比較小，能夠到達抗氧化酶去不了的地方，與活性氧反應。

　　但是由於這些化學反應不是由酶催化的，速度比酶反應慢1000倍以上，在它們發生作用前，有一些活性氧就已經完成它們的「破壞作用」了。

　　因此，我們的身體裡面雖然有眾多的抗氧化酶和「抗氧化劑」，它們也不能把活性氧百分之百地消滅掉。總會有一些「活性氧」對細胞造成傷害。細胞里的「修復」機制，可以在很大程度上修復被「活性氧造成的傷害，但是修復機制也不是百分之百有效，所以活性氧物質會引起肌體衰老。

　　目前，還沒有能安全有效地增加體內「抗氧化酶」濃度的藥片，比較流行的做法就是從外面補充各種「抗氧化劑」，包括維生素C，維生素E，β-胡蘿蔔素等等。人們也相信，富含「抗氧化劑」的食物，比如蔬菜和水果，也是對身體有好處的。這也是從衰老的活性氧理論得出的必然結論。

　　然而，這個理論真的正確嗎？許多事實表明，衰老的活性氧理論可能並不完全正確，「抗氧化劑」的作用也不一定是正面的。

　　活性氧越多，不代表壽命越短？！

　　儘管衰老的活性氧理論看上去很有道理，但是只要我們深究一下，就會發現許多事實與這個理論相矛盾。

　　例如運動會使線粒體的活動加快，以合成更多的ATP來滿足能量需要，但同時也會增加活性氧的產生。按理這個推理，運動應該對身體有害。但是事實是，經常運動的人身體更健康，壽命更長。這個結果也在小鼠試驗中得到證實。最好動的小鼠，比那些活動最少的小鼠壽命長36%。

（圖片來源：veer圖庫）

　　源於東非的裸鼠，體型和小鼠差不多，裸鼠肝臟中「谷胱甘肽」（glutathione，細胞中的還原性分子）的氧化程度比小鼠高；肝和腎中脂肪、蛋白質和DNA的氧化程度也都比小鼠高。這些指標說明裸鼠體內的活性氧造成的分子損傷比小鼠要嚴重。但是裸鼠壽命卻是小鼠的8倍，最長可以活30年。

裸鼠（圖片來源：https：//zhidao.baidu.com/daily/view？id=2240）

　　螞蟻的「王后」和工蟻都是雌性，它們的遺傳物質也相似。「王后」體內SOD1的水平比工蟻要低，但「王后」可以活28年，工蟻卻只能活1~2年。

　　鳥類每單位重量的組織在休息狀態下消耗的能量平均是哺乳動物的1.44倍，即鳥類的代謝率普遍高於哺乳動物，但是鳥的壽命比重量相同的哺乳動物平均幾乎長一倍（1.93倍）。

　　美國德克薩斯大學Arlan Richardson用18種方式「敲除」小鼠的各種「抗氧化酶」基因，發現只有SOD1基因全敲除的小鼠壽命縮短約三分之一，其餘「基因敲除鼠」的壽命完全不受影響。如果不用基因「敲除」的方法，而是「超量表達」SOD1、SOD2 和CAT，以增加小鼠對抗活性氧的破壞作用，也不能延長小鼠的壽命[3]。

　　線蟲（C。 elegans）是一種低等動物，卻有5種SOD。線蟲線粒體蛋白質的nuo-6突變會使線粒體產生更多的超氧化物。奇怪的是，突變的線蟲的壽命卻比普通線蟲長70%。更奇怪的是，讓這些突變體線蟲攝入「抗氧化劑」（乙醯半胱氨酸，NAC）來對抗超氧化物時，這些線蟲的壽命又回到和正常線蟲一樣。

　　除草劑百草枯，在線蟲體內會產生超氧化物和過氧化氫。用低濃度的百草枯（0.01mM到0.1mM）處理線蟲，線蟲的壽命隨著「百草枯」的濃度增加而延長，最多可以長58%。同樣奇怪地是，在用「抗氧化劑」NAC處理後，「百草枯」延長壽命的效果又消失了。

（圖片來源：作者提供）

　　最出人意外的是對維生素 「抗氧化」作用的研究結果。維生素C、維生素E和維生素A是大家熟知的「抗氧化」分子，許多人相信它們能延緩衰老。然而，幾十年來數次大規模的科學試驗，卻發現並非如此。

　　2007年，丹麥哥本哈根大學的科學家評估了68個對「抗氧化劑」的隨機對照試驗，他們從中挑選了質量最高的21個實驗，涉及164，439 個健康人，以及46個實驗，涉及68，111個病人（胃腸病、心血管病、眼病、皮膚病、類風濕、腎病、內分泌病等）。對這些報告的綜合分析表明，維生素（A、C、E和β-胡蘿蔔素）並沒有延長壽命的效果。相反，一些維生素還會增加死亡率（約5%）。其中維生素A、維生素E、β-胡蘿蔔素和死亡率的增加有關[4]。

　　2012年，塞爾維亞Nis 大學的科學家評估了78個對抗氧化劑的隨機對照實驗，其中對健康人的研究有26個，涉及215，900人。評估結果與2007年的相似，即維生素A、C、E和β-胡蘿蔔素對降低死亡率均沒有效果，反而使死亡率輕度升高。

　　2009年，美國和德國的科學家合作，研究了維生素C（每日1000毫克）、維生素E（每日400國際單位）對運動效果的影響。他們的研究結果表明，體育鍛煉（跑步和騎自行車）確實會增高體內活性氧的濃度，但是也能夠提高身體對胰島素的敏感程度，降低血糖濃度和血液中胰島素的濃度，增加肌肉組織中SOD和CAT等「抗氧化酶」的水平。但是這些作用只有在不服用維生素C和維生素E的實驗對象中出現。一旦服用這兩種「抗氧化」的維生素，體育鍛煉引起的這些有益變化就都消失了[5]。

　　以上結果表明，動物體內活性氧的濃度和動物的壽命之間，並沒有簡單的對應關係，並不是活性氧越多，壽命就越短。增加的活性氧，只要濃度不太高，反能夠對動物的身體產生有益的作用，而服用「抗氧化劑」不但沒有好處，還會抵消活性氧的這些有益的作用。

　　那麼問題又來了：「活性氧」是純粹的「壞蛋」，還是有「好」的一面？

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