阿司匹林或將退出一級預防舞台？看看這幾十年發生了什麼

阿司匹林一級預防一直飽受爭議。2000 年以前的早期研究，結果比較一致，都認為阿司匹林獲益大於風險。因此，各大指南由此推薦阿司匹林用於心血管風險增加的人群，以期平衡獲益 - 風險比。

然而，2000 年之後的研究表明，阿司匹林獲益不大或無法獲益。特別是 2018 年發表的三項大型研究，提示阿司匹林一級預防不但沒有明顯收益，反而可能增加風險。

阿司匹林是否就此退出心血管疾病的一級預防，讓我們回顧研究，重新審視這一話題。

2000 年以前的早期研究

一、非選擇性人群

1988 年的英國男性醫生研究（BMD）是首個阿司匹林一級預防研究，納入 5139 例 80 歲以下無心血管病病史男性醫生，每天服用 300mg/500mg 阿司匹林或無阿司匹林，跟蹤 6 年。

結果表明，阿司匹林組的中風、心肌梗死或其他心血管疾病發生率與對照組類似，沒有顯著差異。

1989 年的美國醫生健康研究（PHS）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，納入 22071 名 40~84 歲健康男性醫生，隔天服用 325mg 阿司匹林或安慰劑，平均跟蹤 5 年。

結果表明，與安慰劑組對比，阿司匹林組的非致死性和致死性心肌梗死發生率低 44%，而出血率顯著高於安慰劑組。但是，阿司匹林組的心絞痛、中風、心血管疾病致死率及全因死亡率，都和安慰劑組差不多，沒有統計學差異。

二、選擇性心血管高危人群

隨後的研究開始使用低劑量阿司匹林，同時關注心血管高危人群，比如高血壓和糖尿病患者。

一級預防方案（PPP）是一項隨機安慰劑對照試驗，納入 4495 名存在 ≥1 個心血管風險的受試者，包含男性和女性，年齡 ≥50 歲，受試者每天服用 100mg 阿司匹林或無阿司匹林。

隨訪 4 年後發現，和無阿司匹林組相比，阿司匹林組心血管疾病致死率低 44%、心血管事件發生率低 23%，但全因死亡率沒有顯著區別，而阿司匹林組的嚴重出血率，則顯著高於無阿司匹林組。

預防栓塞試驗（TPT）的研究對象是 45~69 歲、具有心肌梗死高風險的男性，共納入 5085 人。平均隨訪 6.8 年後發現，每天服用 75mg 阿司匹林聯合華法林組的非致命性心肌梗死發生率低 32%。

高血壓最佳治療（HOT）的研究對象是 50~80 歲的高血壓患者，共納入 18790 人。平均隨訪 3.8 年後發現，與對照組相比，每天服用 75mg 阿司匹林組的主要心血管事件發生率低 15%，因心肌梗死住院率低 36%，而阿司匹林組的非致命性出血率，則顯著高於對照組。

三、性別相關

在女性健康研究（WHS）中，39876 名 45 歲及以上健康女性隨機分為隔天服用 100mg 阿司匹林組或安慰劑組，並隨訪 10.1 年。

結果表明，與安慰劑組相比，阿司匹林組致命性和非致命性中風率低 17%，而心肌梗死發生率或心血管疾病致死率無顯著差異，同時，阿司匹林組的胃腸道出血率，則顯著高於安慰劑組。

儘管早期研究亞組分析和 Meta 分析提示阿司匹林一級預防存在性別差異， 2009 年抗血栓栓塞試驗協作 Meta 分析結果表明，這一差異在矯正了其他因素後消失。

2000~2017 年的研究

在這一時期，心血管疾病的防治取得巨大進步，包括吸煙率顯著下降、他汀類藥物的廣泛使用、人群血壓控制率顯著增加。同時，心肌梗死統一定義的提出和心肌損傷標記物的使用，大大提高了診斷終點事件的一致性，如心肌梗死。

一、糖尿病患者

糖尿病和動脈疾病進展預防研究（POPADAD）的研究對象是 40 歲以上糖尿病患者，踝臂指數 ≤ 0.99，但無癥狀性心血管疾病。

試驗納入 1276 名受試者，每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑，隨訪 6.7 年。結果表明，阿司匹林組的主要終點事件，包括心血管疾病致死率、非致命性心肌梗死、中風或因嚴重肢端缺血而截肢率，都和安慰劑組差不多，沒有顯著差異。

日本糖尿病動脈粥樣硬化阿司匹林一級預防研究（JPAD）納入 2539 例 30~85 歲 2 型糖尿病患者，平均隨訪 4.4 年。JPAD 試驗顯示，每天服用 81mg 或 100mg 阿司匹林無法顯著降低複合動脈粥樣硬化事件。

二、其他心血管疾病的患者

阿司匹林在無癥狀性動脈粥樣硬化研究（AAA）是一項隨機、安慰劑對照試驗，納入 3350 例 50~75 歲、踝臂指數下降而無心血管疾病的受試者。在該試驗中，受試者每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑，平均隨訪 8.2 年。

結果表明，阿司匹林組的主要終點事件，包括致命性或非致命性冠脈事件、中風、血運重建，以及全因死亡率，都和安慰劑組差不多，沒有統計差異。

日本一級預防方案（JPPP）納入 14464 名 60~85 歲、存在多種心血管危險因素的受試者，隨機分為每天服用 100mg 阿司匹林或無阿司匹林。平均隨訪 5 年。

結果表明，與無阿司匹林組相比，阿司匹林組的非致命性心肌梗死率顯著下降。但複合心血管事件，如心血管疾病致死率、非致命性卒中和非致命性心肌梗死，都和無阿司匹林組沒有顯著區別，而阿司匹林組的顱外出血率，則顯著高於無阿司匹林組。

2018 年的研究

首先是 Lancet 在 9 月發表的阿司匹林降低首次血管事件風險研究（ARRIVE）。

ARRIVE 是一項隨機、對照、多中心研究，納入 12546 例受試者。其中男性 ≥ 55 歲，女性 ≥ 60 歲，63% 患有高血壓，29% 吸煙，44% 低密度脂蛋白 LDL 偏高，估計心血管風險為 17.3% 屬中等風險，但實際風險遠低於預期（10 年風險 ＜10%）。

試驗中，受試者每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑，平均隨訪 5 年。

結果表明，與安慰劑組相比，阿司匹林組的主要終點事件，包括心血管疾病致死率、心肌梗死、不穩定性心絞痛、中風和短暫性腦缺血發作，都沒有顯著差異。但阿司匹林組的胃腸道出血率，則顯著高於安慰劑組。

接下來是 NEJM 在 10 月發表的糖尿病患者心血管事件研究（ASCEND），納入 15480 名 40 歲及以上糖尿病患者，每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑，平均隨訪 7.4 年。受試者中 63% 為男性，平均年齡為 63 歲，85% 超重，多數人正在服用他汀類藥物和降壓藥物。

結果表明，阿司匹林組的非致死性血管事件比安慰劑組低 12%，但是，主要出血風險也增加了 29%。

最後是 NEJM 在 10 月發表的阿司匹林降低老年不良事件研究（ASPREE）。ASPREE 納入 19114 例健康老年人，中位數年齡為 74 歲，每天服用 100mg 阿司匹林或安慰劑。

隨訪 4.7 年後發現，阿司匹林不能降低心血管事件，相反，服用阿司匹林組的出血率及死亡率顯著增加。

以上三個研究表明，阿司匹林作為心血管一級預防，不但沒有明顯獲益，反而可能增加風險。然而，上述三個研究的部分局限性可能導致了其陰性結果。

1. 所有研究中，阿司匹林組依從性較差，只有 60-70%，導致大量混淆結果出現；

2. 研究對象的實際心血管風險遠低於預期估計；

3. 只有極少數受試者同時服用了質子泵抑製劑，後者有助於減輕阿司匹林相關的消化不良和上消化道出血；

4. 研究中缺乏非甾體抗炎葯和飲酒相關信息，兩者均可增加出血風險；

5. 隨訪時間可能偏短，從而未能觀察到阿司匹林一級預防的潛在獲益；

6. 上述 3 項研究均未採用最新危險評估模型，如冠狀動脈鈣化積分，評估阿司匹林在高危心血管風險個體的預防作用。

如何理解早期和當前研究的反差

主要假設之一認為，伴隨著心血管危險因素，如吸煙、高血壓和高血脂得以控制，阿司匹林的一級預防作用被大大削弱。對比發現，2000 年以後的研究人群特徵不同於早期研究，且心血管風險偏低。

因而，在那些近期的研究中，由於他汀類藥物的廣泛使用和多種心血管危險因素的有效控制，可能限制了阿司匹林一級預防的獲益。

第二個假設認為，心肌梗死統一定義的提出和更為敏感的心肌損傷標誌物的應用，導致了近期研究中阿司匹林「獲益」例數的減少。這一點在非致死性心肌梗死尤為明顯。

在這一假設中，阿司匹林可減少心肌梗死面積，將所謂的癥狀性心肌梗死轉變為無癥狀性心肌梗死。

由於早期研究缺乏心肌梗死統一定義，也缺少心肌損傷標誌物，根據「老」的標準將阿司匹林的作用判斷為獲益。

而在近期研究中，由於使用心肌梗死統一定義，同時採用更為敏感的心肌標誌物，導致即使是很小的心肌梗死也可以被檢測出來，因而根據「新」的標準得出無法獲益的結論。

現行指南

相對 2007 年的指南，2016 年的 ESC 指南進一步下調了對阿司匹林的推薦力度，不推薦阿司匹林用於無明顯心臟疾病的人群。

相反，美國最權威的學術機構—美國預防服務工作組（USPSTF）在 2016 年的指南中，仍然推薦在 10 年心血管事件風險 ≥10% 且出血風險低的 50~59 歲人群使用阿司匹林（等級：B）；對於 60~69 歲人群，推薦個體化決策。

同時，2019 年 AHA/ACC 指南對 2015 年 AHA/ADA 指南中阿司匹林在一級預防中的推薦力度進行了下調，但仍然認為阿司匹林可用於一級預防。

結束語

現有研究表明，阿司匹林無法在一級預防中減少致命性心血管事件，同時增加出血風險。然而，由於醫療水平的提高，致命性心血管事件已明顯下降。同時，現有證據提示阿司匹林可減少非致命性心肌梗死事件，有助於減少遠期不良事件，如心衰或死亡。

應用最新的技術，如冠狀動脈鈣化積分合併危險分層，有助於發現真正的心血管高危人群，在進一步評估危險-收益比後，可能從阿司匹林一級預防中獲益。

通過減少出血風險，也有助於增加阿司匹林的凈獲益。如使用阿司匹林腸溶製劑、質子泵抑製劑、治療幽門螺桿菌感染，減少非甾體類抗炎葯使用及戒酒，根據體重調整阿司匹林用量，使用出血風險評分等。

總體而言，在醫療水平不斷提高和心血管疾病的防治水平不斷進步的今天，需要進行綜合動態評估，個體化決定是否使用阿司匹林用於心血管疾病的一級預防。

首發 | 心血管時間

編輯 | 江一 玥廷

題圖 | 站酷海洛

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