終於抓住了細胞間的垃圾「運輸車」！紋狀體中一種蛋白可促進細胞間形成隧道納米管，或為多種神經退行性疾病致病蛋白傳播途徑丨科學大發現

「水牛兒，水牛兒，先出犄角後出頭。」

這首兒歌講的是蝸牛的觸角，而我們的一些細胞，也能像蝸牛一樣伸出「觸角」。

近日，Scripps研究所的Manish Sharma和Srinivasa Subramaniam發現，大腦紋狀體中的一種蛋白Rhes，可以讓腦細胞伸出向觸角一樣的納米管，連接到周圍的細胞，傳遞蛋白和囊泡。神經退行性疾病亨廷頓病和 Machado–Joseph病的致病蛋白，也可通過其在細胞間傳播，加重腦損傷。相關研究發表在Journal of Cell Biology上[1]。

Manish Sharma和Srinivasa Subramaniam

（來自Scripps研究所）

人類作為多細胞生物，細胞間的互聯互通自是必不可少的，像什麼心肌閏盤的縫隙連接、神經之間的各種突觸等等。它們實現了細胞間的溝通，讓不同的細胞能互相協調，共同行使功能。

在2004年，海德堡大學的研究人員在大鼠的腦中發現了一種新的細胞間連接——隧道納米管[2]，它們在細胞間架起「高速公路」，運輸各種細胞器和囊泡[3]，不過也會被病毒劫持，讓病毒通過其在細胞間擴散[4]。

除病毒外，各種導致神經退行性疾病的朊病毒樣蛋白在腦中的傳播，也被發現有可能與隧道納米管有關。比如與阿爾茨海默病密切相關的tau蛋白和β-澱粉樣蛋白，都被發現能促進隧道納米管的形成[5]。

亨廷頓病是一種遺傳性的神經退行性疾病，由亨廷頓蛋白（mHTT）引起。Subramaniam等曾經發現，紋狀體中富集的一種Ras同系物Rhes，與亨廷頓病造成的細胞丟失有關[6]。不過Rhes是怎麼促進亨廷頓病造成的損傷的，研究人員還沒搞清楚，或許這和隧道納米管有關。

亨廷頓病

（來自saludyenfermedad.com.mx）

為了研究Rhes的作用，研究人員在亨廷頓病紋狀體細胞中轉入了綠色熒光蛋白標記的Rhes。轉染很成功，但意外的是，被成功轉染的細胞周圍，那些未被轉染的細胞中，也出現了帶有綠色熒光斑點。

Rhes蛋白髮生了細胞間的遷移！

蛋白質這樣的大分子，在細胞間遷移可不簡單。為了搞清Rhes是怎麼遷移的，研究人員又在顯微鏡下對這些細胞進行了觀察。研究人員發現，轉入了Rhes後，這些細胞發出了許多絲狀的凸起，有些一直延伸到鄰近的其它細胞。這正是細胞間的隧道納米管！

進一步的研究顯示，Rhes中的SUMO E3樣域促進了隧道納米管的生成，但只有完整的Rhes才能通過隧道納米管遷移。

這些納米管連到鄰近的細胞後，向受體細胞傳遞了帶有Rhes的囊泡，隨後又斷開了連接。研究人員把這一現象形象化的稱為「親了就跑（kiss and run）」。

再來看個特寫

而使用細胞鬆弛素D抑制隧道納米管的生成，可以完全阻止Rhes向鄰近細胞的遷移。

接下來，研究人員給導致亨廷頓病的mHTT接上了熒游標記，看看它能不能通過隧道納米管傳播。

紅色為mHTT

果然如研究人員所料，這些亨廷頓病的罪魁禍首，可以在隧道納米管傳播中與Rhes一起傳播。不過正常不致病的HTT，卻並不會通過納米管。

進一步研究發現，導致Machado–Joseph病的Ataxin-3 蛋白也能通過隧道納米管遷移。而沒發現tau蛋白沿納米管傳播的跡象。

不過試驗用的是正常的tau蛋白。考慮到正常的HTT不會沿納米管傳播，而致病的mHTT卻能通過納米管，突變致病的tau或許是能通過納米管傳播的。特別是有研究顯示抑制Rhes能減少突變tau蛋白導致的腦萎縮和行為異常[7]。

論文通訊作者Subramaniam表示：「Rhes蛋白給自己鋪了條路，這讓我們感到驚訝。特別是這條路不僅僅是給它自己用的，一旦道路建成，許多東西都可以由此運輸。」

接下來，Subramaniam的團隊計划進一步研究參與隧道納米管形成的蛋白質，以及其它致病蛋白能否通過隧道納米管傳播。

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參考文獻：

1. Sharma M, Subramaniam S. Rhes travels from cell to cell and transports Huntington disease protein via TNT-like protrusion[J]. J Cell Biol, 2019: jcb. 201807068.

2. Rustom A, Saffrich R, Markovic I, et al. Nanotubular highways for intercellular organelle transport[J]. Science, 2004, 303(5660): 1007-1010.

3. Gerdes H H, Bukoreshtliev N V, Barroso J F V. Tunneling nanotubes: a new route for the exchange of components between animal cells[J]. FEBS letters, 2007, 581(11): 2194-2201.

4. Sherer N M, Mothes W. Cytonemes and tunneling nanotubules in cell–cell communication and viral pathogenesis[J]. Trends in cell biology, 2008, 18(9): 414-420.

5. Abounit S, Wu J W, Duff K, et al. Tunneling nanotubes: a possible highway in the spreading of tau and other prion-like proteins in neurodegenerative diseases[J]. Prion, 2016, 10(5): 344-351.

6. Subramaniam S, Snyder S H. Huntington』s disease is a disorder of the corpus striatum: focus on Rhes (Ras homologue enriched in the striatum)[J]. Neuropharmacology, 2011, 60(7-8): 1187-1192.

7. Hernandez I, Luna G, Rauch J N, et al. A farnesyltransferase inhibitor activates lysosomes and reduces tau pathology in mice with tauopathy[J]. Science translational medicine, 2019, 11(485): eaat3005.

本文作者 | 孔劭凡

「把你的細胞，我的細胞，串一串」

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