第二個賀建奎？俄羅斯科學家計劃製造更多的基因編輯嬰兒

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谷 君 說

一位俄羅斯科學家表示他計劃製造基因編輯嬰兒，這一舉動將使得他成為已知的第二人。

第二個賀建奎？俄羅斯科學家計劃製造更多的基因編輯嬰兒

文/towersimper

一位俄羅斯科學家表示他計劃製造基因編輯嬰兒，這一舉動將使得他成為已知的第二人，這樣舉動意味著違背科學共識（即在國際倫理框架就證實這樣做合理性和安全措施達成一致之前，應當禁止此類實驗）。

分子生物學家Denis Rebrikov告訴Nature期刊，他正考慮將經過基因編輯的胚胎（也可稱為基因編輯胚胎）植入女性體內，如果能夠獲得批准，很可能在年底之前就可開展。此時，不得不提到，中國科學家賀建奎（He Jiankui）在去年11月宣布他已製造出世界上第一批經過基因編輯的嬰兒（一對雙胞胎女孩）時，這一舉動曾引起過國際社會的強烈譴責。

像賀建奎那樣，這項實驗也同樣以CCR5為靶向基因，Rebrikov聲稱他的技術將會提供更大的好處，帶來更少的風險，並且在倫理上更合理，相信會為公眾所接受。這項計劃的實施在將移植到HIV陽性母親體內的胚胎中，讓這個可編碼一種允許HIV病毒侵入宿主細胞蛋白的基因失去功能，這種做法可降低她們將這種病毒傳播給子宮內嬰兒的風險。對比之下，賀建奎對利用攜帶HIV病毒的父親的精子進行受精後產生的胚胎中的這個基因進行修飾，許多遺傳學家表示這提供的臨床益處很小，更多的是覺得父親將HIV傳播給子女的風險很小。

Rebrikov是俄羅斯最大的生育診所（位於莫斯科的庫拉科夫國家婦產科與圍產科醫學研究中心）的基因組編輯實驗室負責人，也是俄羅斯國家研究醫學大學的研究員。

根據Rebrikov的說法，他已與莫斯科市的一個HIV中心達成協議，招募想要參加這項實驗的感染上HIV的女性。

但是，Nature期刊相關的科學家和生物倫理學家對Rebrikov的計劃感到困擾。

作為Rebrikov計劃中使用的CRISPR-Cas9基因組編輯系統的先驅、美國加州大學伯克利分校分子生物學家Jennifer Doudna說，「這項技術還沒有準備好。這不意外，但卻讓人非常沮喪和不安。」

美國威斯康星大學麥迪遜分校生物倫理學與法律研究員Alta Charo表示，Rebrikov的計劃並沒有合乎倫理地對這種技術進行使用。Alta Charo是世界衛生組織（WHO）的一個委員會的委員，這個委員會正在制定人類基因組編輯的倫理管理政策。Charo補充道，「在這個時候繼續執行這類實驗是不負責任的。」

規章制度

許多國家禁止植入經過基因編輯的胚胎。俄羅斯有法律禁止在大多數情況下進行基因改造，但是目前尚不清楚如何在胚胎基因編輯方面強制實施這些規則。根據2017年對一系列國家制定的此類法規的分析，俄羅斯關於輔助生殖的規定沒有明確提及基因編輯。（當然，中國的法律也含糊不清：2003年，衛生部禁止為了生殖目的對人類胚胎進行基因修飾，但是這項禁令沒有懲罰措施，賀建奎的法律地位目前仍然不明確）。

Rebrikov希望俄羅斯衛生部在未來9個月內澄清一下關於胚胎基因編輯臨床應用的規定。Rebrikov說，他迫切需要幫助感染上HIV的女性，並且希望在俄羅斯制定法規之前就開始進行他的這項實驗。

為了減少他因開展這項實驗而受到懲罰的機會，Rebrikov計劃首先尋求包括俄羅斯衛生部在內的三個政府機構的批准。他說，這可能需要一個月到兩年的時間。

作為一名分子遺傳學家，Konstantin Severinov近期幫助政府設計了針對基因編輯研究的資助計劃，他表示這種批准可能很難。Severinov說，俄羅斯強大的東正教會反對基因編輯。與此同時，他在位於美國新澤西州皮斯卡塔韋的羅格斯大學和莫斯科附近的斯科爾科沃科學技術研究所任職。

作為位於美國馬薩諸塞州波士頓市的哈佛醫學院的一名遺傳學家，George Daley也是從Nature期刊那裡聽過Rebrikov的計劃。他表示，在任何科學家試圖將經過基因編輯的胚胎植入女性體內之前，需要就科學可行性和倫理允許性進行透明公開的辯論。

基因編輯胚胎創造了一個巨大的全球爭論的一個原因是，如果允許它們成長，那麼所進行的基因編輯就會遺傳給後代，這是一個影響深遠的干預，稱為生殖系改變。研究人員一致認為，這項技術有朝一日可能有助於消除鐮狀細胞性貧血和囊性纖維化等遺傳性疾病，但在用於改變人類之前，還需要進行更多的測試。

在賀建奎宣布製造出基因編輯嬰兒之後，許多科學家再次呼籲全世界暫停生殖系編輯。雖然這還沒有發生，但是世界衛生組織、美國國家科學院、英國皇家學會和其他有名的組織都討論了如何制止人類基因組編輯的不合於倫理的和危險的用途（通常被定義為造成不必要或過度的風險的用途）。

HIV陽性的母親

儘管賀建奎因使用來自HIV陽性父親的精子進行實驗而受到廣泛批評，但是他的論點是只是想保護人們免受這種病毒感染。但科學家和倫理學家反駁說，還有其他方法可以降低感染風險，比如避孕用品。Charo說，確實還有一些合理的替代品，比如藥物，可以阻止HIV的母體傳播。

Rebrikov對此表示同意，因此計劃將基因編輯胚胎植入一部分HIV陽性母親中，這些母親對標準的抗HIV藥物是沒有反應的，而她們將HIV感染傳播給孩子的風險更高。Rebrikov說，如果基因編輯成功地讓CCR5基因失去功能，那麼這種風險將極大地降低。他說，「這是一種需要這類療法的臨床情況。」

大多數科學家表示即使如此，也沒有理由對胚胎中的CCR5基因進行編輯，這是因為風險並沒有大於獲益。即使這種治療按計划進行，並且細胞中CCR5基因的兩個拷貝都失去功能，這些基因編輯嬰兒仍有可能感染上HIV。由CCR5基因編碼的這種細胞表面蛋白被認為是大約90％的HIV感染的門戶，因此破壞這種蛋白並不會影響感染HIV的其他途徑。澳大利亞國立大學的Gaetan Burgio說，關於胚胎基因編輯的安全性仍有許多未知數。他問道，編輯這個基因的好處是什麼。「至少我沒有看到。」

命中目標

人們還普遍擔心胚胎中基因編輯的安全性。Rebrikov聲稱他的實驗是安全的，像賀建奎一樣，使用CRISPR-Cas9基因組編輯工具。

賀建奎實驗，以及更普遍的胚胎基因編輯，最重要的問題是CRISPR-Cas9會在靶基因之外的地方導致那些不想要的 「脫靶」突變，並且如果它們關閉一種腫瘤抑制基因，那麼這些脫靶突變可能是危險的。但是，Rebrikov說，他正在開發一種能夠確保沒有發生「脫靶（off-target）」突變的技術；他計劃在一個月內在線發布初步的研究結果，這很可能發表在bioRxiv預印版伺服器或同行評審期刊上。

Nature期刊聯繫的科學家們懷疑這種保證是否可以用於脫靶突變，或者使用CRISPR-Cas 9的另一個已知挑戰，所謂的「在靶突變（on-target mutations）」，即針對正確的基因進行編輯，但不是按照預期的方式進行編輯。

Rebrikov在去年發表在俄羅斯國立醫科大學（RSMU）公報上的一篇論文中寫道，他的技術讓CCR5基因的兩個拷貝（通過刪除一個長32個鹼基的片段）在50％以上的時間裡失去功能。作為該期刊的主編，他說，在這種期刊上發表論文並不涉及利益衝突，這是因為評審員和期刊編輯對一篇論文的作者並不知情。

但是Doudna對這些結果持懷疑態度。「我所看到的數據表明控制DNA修復的工作方式並不那麼容易。」Burgio也認為這些基因編輯很可能導致其他難以檢測到的缺失或插入，基因編輯通常就是如此。

錯誤的基因編輯可能意味著這個基因並沒有正確地失去功能，因此細胞仍然可被HIV入侵，或者這個發生突變的基因可能以一種完全不同且不可預測的方式起作用。Burgio說，「這可能是真正的混亂。」

更重要的是，對Rebrikov計劃持批評態度的科學家來說，未發生突變的CCR5具有許多尚未得到很好理解的功能，但是它提供了一些好處。比如，它似乎提供了一些保護，阻止西尼羅河病毒或流感病毒感染後出現的主要併發症。Burgio說，「我們對[CCR5]在HIV侵入[細胞]中的作用有了很多了解，但是我們對它的其他影響知之甚少。」上周發表的一項研究還表明，缺乏CCR5工作拷貝的人可能會具有縮短的壽命。

Rebrikov了解到如果他在俄羅斯最新規定製定出之前繼續開展他的實驗，那麼他可能會被認為是第二個賀建奎。但是，他說如果他確信這項實驗的安全性，那麼他就會這樣做。他說，「我覺得我瘋狂到可以做到這一點。」

參考資料：

1.Russian biologist plans more CRISPR-edited babies

2. Genome-edited baby claim provokes international outcry

4. Gene edits to 『CRISPR babies』 might have shortened their life expectancy

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