43歲卻有80歲身體，這個基因給「衰老時鐘」按了快進

　　來源：Mosaic

　　一種罕見疾病會導致人體加速衰老，患者在二三十歲時就開始出現衰老的癥狀，平均壽命只有 55 歲。科學家希望通過研究它的致病基因和相關的表觀遺傳學，了解「衰老時鐘」的工作原理，最終延緩甚至逆轉衰老過程。

圖片來源：Moonassi for Mosaic

　　三十而老

　　長島信昭（Nobuaki Nagashima）從 20 多歲起就感覺自己的身體在走下坡路了。作為一名自衛官，他在日本最北邊的北海道轄區駐守了 12 年，在茫茫雪地中摸爬滾打。健康問題是一點點累積起來的——25 歲時他得了白內障，28 歲時臀部疼痛，30 歲時腿上出現了皮膚問題。

　　33 歲時，他被診斷出患有沃納綜合征（Werner syndrome）。這種疾病會導致身體衰老過快，它的癥狀包括產生皺紋、體重減輕、頭髮變白、禿頂等，還會導致動脈硬化、心力衰竭、糖尿病和癌症。

　　在東京以西約 25 英里的千葉大學醫學部附屬醫院（Chiba University Hospital），病房裡蒼白的燈光下，我見到了長島。一頂灰色的報童帽蓋住了他長有雀斑的光頭。他的眉毛稀疏成了幾縷。他戴著一副黑框眼鏡，以矯正下降的視力。當他站起來，在房間里慢慢走動時，因關節炎而換上的人工髖關節會很疼。這些病痛通常在 80 歲的老人身上才會出現，但長島只有 43 歲。

　　他告訴我，自從被確診後，他就一直在醫院裡進進出出。每況愈下的健康狀況迫使他離開了日本自衛隊。為治療衰老帶來的疾病，長島已經做過五六次手術，從腳趾到臀部再到眼睛。從首次確診到現在，他已經瘦了 15 公斤，即使只走幾米路也需要藉助拐杖。他在市政廳有一份臨時工作，身體允許就去辦公室，身體不允許就在家工作。

　　他記得確診之後，他在開車回家的路上傷心痛哭。他把自己的病情告訴了父母，母親為沒能生下一個更強壯的他而滿懷愧疚，但父親告訴他，如果能忍受這場疾病，他就是一個強大的人，而且沒準科學家們可以從他身上得到一些造福他人的知識。

　　除了性染色體 X 和 Y，我們還繼承了常染色體——人體每種基因的兩套拷貝，一套來自母親，一套來自父親。沃納綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，也就是說只有從父母雙方都繼承到了 WRN 基因突變時，疾病才會發生。

　　長島父母的衰老情況是正常的。他們每個人都有一個功能正常的 WRN 基因，所以沒有表現出任何沃納綜合征的癥狀。可惜長島遺傳到了兩個 WRN 突變基因。他的祖父母都還健在，並且有希望雙雙活到 90 歲，家族中沒有任何人曾經患上沃納綜合征。

　　沃納綜合征直到 1996 年才被發現，之後發現的病例也很少。截至 2008 年，全球有記錄的病例只有 1487 例，其中 1128 例發生在日本。

　　華盛頓大學國際沃納綜合征登記處（the InternationalRegistry of Werner Syndrome at the University of Washington）的聯合主任喬治·馬丁（George Martin）認為，如果這種疾病不是日本獨有的，那麼全球實際病例的數量約是目前記錄的七倍，他說，世界上大多數病例不會引起任何醫生或登記處的注意。

　　他將日本病例數量的失衡歸結為兩個因素。首先，日本多山脈和島嶼，會造成人群之間的隔離——過去，生活在較為偏遠地區的人們，和基因相似的同伴結婚生子的可能性更大。在義大利撒丁島發現過類似的效應，那裡也有一群沃納綜合征患者。第二，該病的癥狀令人驚異，在日本出現的頻率又比較高（全球每百萬人有一人患病，而日本每十萬人有一人患病），所以在沃納綜合征出現時，與其他國家和地區相比，日本的醫療系統能作出更準確的診斷。

　　千葉大學醫學部附屬醫院共記錄了 269 名臨床確診的患者，其中 116 名仍然健在。須賀幸（Sachi Suga）就是其中之一，她只能坐在輪椅上移動。她的肌肉力量很弱，不能再進出浴缸，因此很難保持日本人泡澡的習慣，無法每天晚上在熱氣騰騰的浴缸中放鬆身心。她過去常常給自己和丈夫做早餐，但現在她在爐子旁站立的時間一次超不過一兩分鐘。她會在前一天晚上準備好方便味噌湯，以便丈夫早上 5：30 出門上班之前吃。

　　須賀身材瘦小，戴著一副黑色短假髮，細細的手腕脆弱得像玻璃一樣，說話的聲音微弱又嘶啞。她告訴我，有個家庭援助人員每周去她家三次，幫她往潰爛的腿上纏繃帶。她的背部和腿部疼痛難忍。「疼到我都想把腿截掉了。」但事情也有積極的一面，須賀已經 64 歲了，大大超出了沃納綜合征患者 55 歲的平均預期壽命。

　　目前只有極少數沃納綜合征患者在千葉醫院治療。最近他們成立了一個互相打氣的小組。須賀說：「一旦我們開始聊天，我就完全忘了身上的疼痛。」而長島說交流會通常會以同樣的問題結束：「我為什麼會得這種病呢？」

　　從 WRN 基因入手

　　如果把一個細胞中的 23 對染色體都解開，你會得到一條大約兩米長的 DNA。這條 DNA 被壓縮進尺度約萬分之一米的空間中，比最緊密的摺紙作品還要緻密。這種壓縮的發生得益於一種叫做組蛋白（histone）的蛋白質。

　　DNA 和使其摺疊的組蛋白可以獲得化學標記。標記不會改變原有的基因，但能夠減弱或增強基因的活性。標記的位置和形式和我們的經歷及外在的環境有關，比如是否吸煙、有沒有壓力。有些標記可能是隨機的，或者像癌症那樣是基因突變的結果。科學家將這種標記稱為表觀基因組（epigenome）。我們還不清楚為什麼我們的細胞會有表觀遺傳標記，但其中一些可能與衰老有關。

　　加州大學洛杉磯分校（UCLA）人類遺傳學與生物統計學教授史蒂夫·霍瓦斯（Steve Horvath）利用一種化學標記（甲基化標記）創造了「表觀遺傳時鐘」，他說這種方法能超越皺紋、白頭髮等外在的衰老跡象，更準確地測量你的生理年齡。這些標記可以從血液、尿液、器官或皮膚組織樣本中獲取。

　　霍瓦斯的團隊分析了 18 名沃納綜合征患者的血細胞，發現甲基化標記好像在「快進」：細胞的表觀遺傳年齡明顯高於不患沃納綜合征的對照組。

　　長島和須賀的遺傳信息被記錄在千葉大學的資料庫。此類註冊機構還包括一個全日本範圍的沃納綜合征資料庫，以及華盛頓大學的國際登記處。他們讓研究人員得以了解基因如何發揮作用、和表觀基因組之間有什麼聯繫，以及它們與衰老過程有什麼聯繫。

　　科學家現在得知，WRN 編碼的解旋酶是整個細胞中所有的 DNA 正常發揮作用的關鍵，它參與了解碼、複製、展開、修復的過程。因此，WRN 的破壞會使整個基因組變得不穩定。「DNA 的完整性被破壞，因此會產生更多的突變……以及更多的缺失和畸變，整個細胞都會受到波及。大段的 DNA 片段被剪下來，重新排列，」喬治·馬丁說。這些異常不僅存在於 DNA 中，還存在於它周圍的表觀遺傳標記中。

　　一個很有價值的問題是，這些標記到底是由疾病和衰老造成的，還是造成疾病和衰老、最終導致死亡的罪魁禍首？如果是後者，那麼編輯或刪除表觀遺傳標記能不能預防衰老、治好衰老帶來的疾病呢？

　　在我們作出回答之前，要知道，我們對添加表觀遺傳標記的過程和原因知之甚少。霍瓦斯認為甲基化標記就像是時鐘的外殼，並不能決定使其走時的內在機制。WRN 基因這樣的線索可以讓我們找到「螺栓和螺母」，其他研究人員也在進一步深入探究。

　　重置「遺傳學時鐘」

　　日本的山中伸彌（Shinya Yamanaka）於

2006 年

和 2007 年先後發表了兩項研究，發現將某四種基因（現在稱為山中因子）放入任何成體細胞中，都可以將它倒回到早期的幹細胞狀態，而幹細胞能夠分化成其他任一類型的細胞。上述結果使山中獲得諾貝爾獎，也成了目前幹細胞研究的基石。更有意思的是，它能消除表觀遺傳標記，將細胞的表觀遺傳年齡完全倒回到胎兒階段。

　　研究人員在患有哈欽森-吉爾福德早衰綜合征（Hutchinson–Gilford progeria syndrome）的小鼠身上重複了山中的實驗。哈欽森-吉爾福德早衰綜合征的癥狀與沃納綜合征相似，但只對兒童有影響（沃納綜合征有時也被叫做成人早衰症）。值得注意的是，小鼠雖然短暫恢復了年輕，但幾天之後就死亡了。對細胞完全重新編程也會引發癌症，導致細胞功能的喪失。

　　2016 年，加州索爾克研究所（Salk Institute in California）的科學家設計了一種方法，在較短時間內使用較低劑量的山中因子，部分逆轉早衰小鼠的細胞。小鼠的早衰過程被減慢了。相比沒有接受治療的早衰小鼠，它們不僅看起來更健康活潑，細胞中的表觀遺傳標記也較少。此外，它們的壽命比未經治療的小鼠長 30%。當研究人員在正常衰老的小鼠身上應用同樣的治療方法後，它們的胰腺和肌肉也恢復了年輕。

　　此外，這群科學家還在小鼠身上使用基因編輯技術，添加或刪除其他表觀遺傳標記，觀察會發生什麼現象。他們還嘗試修改組蛋白，探究其是否會影響基因的活性。其中一些技術已經在逆轉小鼠的糖尿病、治療腎臟疾病和肌肉萎縮症方面取得了效果。目前，該團隊在對嚙齒動物身上進行類似的實驗，嘗試減輕關節炎和帕金森病的癥狀。

　　可那個重要的問題依然沒被解決：表觀遺傳標記的消失，是與細胞發育的逆轉（可能還有細胞衰老）有關，還是一種與之無關的副作用？科學家們仍然在探尋表觀遺傳標記的變化與衰老間的關係，以及山中因子是如何逆轉衰老類疾病的。

　　霍瓦斯說，從表觀遺傳的角度來看，身體許多器官的衰老都有著共同特徵。大腦的表觀遺傳衰老與肝臟或腎臟相似，都會產生類似的甲基化標記。如果用這些標記來判斷，他說道，「衰老其實很簡單，因為在不同器官中的重複性很高」。

　　霍瓦斯介紹，重置或重新編寫表觀遺傳時鐘的想法引發了研究的熱潮。他認為這有很大的潛力，但也帶著一種淘金熱的感覺。「每個人的手上都舉著鏟子。」

　　歐洲分子生物學實驗室（European MolecularBiology Laboratory）的分子生物學家傑米·哈克特（Jamie Hackett）說，大家的興奮來源於一種設想——你可以影響自己的基因。在這之前彷彿存在某種宿命論，你有什麼就得接受什麼，無法作出改變。

　　「好痛，但還是加油吧」

　　回到千葉大學醫學部附屬醫院病房。長島脫下了一隻高幫運動鞋，鞋裡墊了鞋墊，使得走路不那麼痛苦。

　　他跟我講了前女友的事。他們本想著要結婚。長島確診之後，女方逐漸了解了病情，還做了基因檢測，確保疾病不會傳給孩子。但她父母知道情況後極力反對，最終兩人分手了。

　　他現在有了新的女朋友。長島告訴我，他希望她能成為自己的終身伴侶，但在這之前，自己必須鼓起勇氣，徵得她父母的同意。

　　長島脫下一隻棕色的襪子，白色的繃帶包裹著他腫脹的腳掌和腳踝。繃帶下是破損的皮膚，因疾病長出了紅色的瘡。他說：「好痛（Itai）。」然後他微笑起來：「加油吧（Gambatte）。」

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