《科學》：鼻竇炎的病根終於找到了！歷經近150年，科學家終於發現氣道中的蛋白晶體是引起各種過敏性炎症的關鍵丨科學大發現

東晉才女謝道韞在《詠雪》中將雪比作柳絮：「未若柳絮因風起」。奇點糕想，她一定沒有得過鼻竇炎。

畢竟每到春季柳絮因風起的季節，奇點糕能說的唯有兩個字：「阿——嚏！」這鼻涕不止，噴嚏不斷的感覺，實在是太難受了。

近日，比利時VIB炎症研究中心的Emma Persson、Kenneth Verstraete和Ines Heyndrickx等發現，引起我們鼻炎、哮喘等呼吸道過敏性疾病的關鍵，竟是呼吸道中的蛋白晶體，使用抗體溶解這些蛋白晶體可以抑制塵蟎等過敏原誘導的氣道炎症。該研究發表在Science上[1]。

一堆針狀的晶體貼在十分敏感的呼吸道粘膜上，想想就覺得癢。

蛋白質是我們身體的基石，人體內各種各樣的功能往往都需要不同的蛋白質來完成。這些蛋白質，要麼溶解在體液中，要麼結合在細胞膜等膜結構上，但卻很少有結成晶體的。

在1853年，Charcot和Robin就在一位白血病患者的血液和脾臟中，發現了一種形態多樣的晶體沉積，隨後的1872年，Leyden在哮喘患者的痰中也發現了同樣的晶體，這種晶體也被稱為Charcot-Leyden晶體（CLCs）[2]。開始，CLCs被認為是無機物結晶，直到1950年才被確認是由蛋白質結晶組成的[3]。

研究顯示，CLCs中的主要成分是半乳糖凝集素10（Gal10）[4]。Gal10是一種在嗜酸性粒細胞和嗜鹼性粒細胞中十分豐富的蛋白，其形成與嗜酸性粒細胞胞外陷阱的釋放密切相關[5]。在慢性鼻竇炎、寄生蟲感染等嗜酸性粒細胞介導的炎症，以及嗜酸性粒細胞浸潤的腫瘤中，也發現了CLCs[6,7]。

嗜酸性粒細胞胞外陷阱釋放產生CLCs

（來自參考文獻8）

有嗜酸性粒細胞介導的炎症的地方就有CLCs，不過這個CLCs在炎症中，尤其是在哮喘和慢性鼻竇炎這樣的過敏性疾病中，起著什麼樣的作用？VIB炎症研究中心的科學家們展開了研究。

研究人員收集了15位慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者在手術中切下來的組織樣品，在其中11人的標本中都發現了Gal10和CLCs晶體的蹤跡，10位患者的樣本中更是直接觀察到了雙錐形的晶體結構。

為了進一步研究CLCs的作用，研究人員人工合成了Gal10蛋白，讓其在PBS中結晶，得到了與從患者中獲得的CLCs十分相似的Gal10晶體。此外，研究人員還製備一種不能形成晶體的突變Gal蛋白作為對照。

手繪的CLCs

研究人員把Gal10晶體注射到了小鼠的氣道中，6個小時後大量的中性粒細胞進入了小鼠氣道，24小時後單核細胞也來了。這些免疫細胞在小鼠氣道中釋放了大量的IL-6、TNF-α等炎性因子，肺中也出現了IL-1β和單核細胞趨化因子CCL2。

而且，把卵清蛋白（OVA）與Gal10晶體一起注入移植了OVA特異性T細胞的小鼠的氣道，會引起OVA特異性T細胞在淋巴結中大量增殖，日後再接觸OVA還會引起過敏性的炎症。

不過相反的是，這些促炎作用，可溶性的Gal10突變體都沒有！

使用抗體溶解CLCs，左下角是效果最好的1D11

既然只有Gal10晶體會引發這些炎症反應，那如果能把這些晶體溶解，是不是就能緩解慢性鼻竇炎、哮喘等等疾病的炎症呢？研究人員又開發了一種可以溶解Gal10晶體的抗體1D11。

1D11可以在2個小時內溶解Gal10晶體，也可溶解慢性鼻竇炎患者粘液中的CLCs晶體。在塵蟎誘導的哮喘小鼠模型中，1D11的CLCs溶解治療完全中和了CLCs的促炎作用，像什麼IgE合成增加、杯狀細胞化生、氣道高反應性等炎症癥狀，在使用了1D11後統統消失了。

VIB炎症研究所科學總監 Bart Lambrecht表示：「我們的研究結果出乎意料，同時也非常清晰。抗體能迅速溶解患者粘液中大量存在的CLCs，這讓我十分震驚。雖然還需要更多的測試，但小鼠模型中的數據表明，使用這些抗體可能是減少哮喘患者肺部過度炎症和粘液積聚的非常有效的方法。由於目前還沒有針對氣道黏液積聚的藥物，這可能會改變治療這種疾病的遊戲規則。」

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參考文獻：

1. Persson E K, Verstraete K, Heyndrickx I, et al. Protein crystallization promotes type 2 immunity and is reversible by antibody treatment[J]. Science, 2019, 364(6442): eaaw4295.

2. Samter M. Charcot-Leyden crystals: A study of the conditions necessary for their formation[J]. Journal of Allergy, 1947, 18(4): 221-230.

3. AYRES W W, Starkey N M. Studies on Charcot-Leyden crystals[J]. Blood, 1950, 5(3): 254-266.

4. Ackerman S J, Corrette S E, Rosenberg H F, et al. Molecular cloning and characterization of human eosinophil Charcot-Leyden crystal protein (lysophospholipase). Similarities to IgE binding proteins and the S-type animal lectin superfamily[J]. The Journal of Immunology, 1993, 150(2): 456-468.

5. Ueki S, Tokunaga T, Melo R C N, et al. Charcot-Leyden crystal formation is closely associated with eosinophil extracellular trap cell death[J]. Blood, 2018, 132(20): 2183-2187.

6. Acharya K R, Ackerman S J. Eosinophil granule proteins: form and function[J]. Journal of Biological Chemistry, 2014, 289(25): 17406-17415.

7. Katzenstein A L A, Sale S R, Greenberger P A. Allergic Aspergillus sinusitis: a newly recognized form of sinusitis[J]. Journal of Allergy and clinical Immunology, 1983, 72(1): 89-93.

8. Klion A D. Charcot-Leyden crystals: solving an enigma[J]. Blood, 2018, 132(20): 2111-2112.

頭圖來自pixabay.com

本文作者 | 孔劭凡

我恨蛋白晶體

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