葯都被菌群吃了？帕金森難治，原來是因為腸道里的「貪吃鬼」

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帕金森病(PD)又名震顫麻痹，是一種進行性變性疾病，所有藥物治療均只能改進患者生活和工作質量，不能阻止疾病發展，患者最終將喪失生活能力。現有的藥物治療效果不僅難盡如人意，還因人而異。過往科學家們皆歸將其因於個體差異，那這種差異是誰造成的呢？近日，哈佛大學的研究人員發現了這種差異的元兇——腸道菌群。他們指出，帕金森病常用藥——左旋多巴（L-DOPA）在被腸道吸收後，可被一些特殊的腸道菌群分解，使其無法到達大腦，導致藥效大打折扣！不同的腸道菌群組分正是L-DOPA療效天差地別的罪魁禍首！

帕金森病治療——療效不佳，差異巨大，難以控制

帕金森病的發病原因是α-突觸核蛋白（αSyn）在大腦內過量堆積，導致多巴胺神經元死亡，使得調控運動、情緒等功能的關鍵神經遞質——多巴胺（DA）分泌減少。所以，想要控制帕金森病，最重要的就是補充大腦DA。傳統多巴胺製劑無法穿透血腦屏障到達腦部，所以科學家們開發出了L-DOPA，其在腸道被吸收後可穿透血腦屏障，在大腦內水解為DA。

照理說這應該是控制帕金森的良方，但是臨床數據顯示，L-DOPA療法的效果並不可觀，只有1%-5%的L-DOPA可以最終到達大腦，其餘部分皆在腸道被脫羧酶提早水解成了DA，這嚴重限制了藥物的生物利用度。若施以脫羧酶抑製劑，則容易引發副作用。而且L-DOPA的效果在不同個體間存在巨大差異，導致藥效預測難以進行，最終治療結果也難以控制。所以，想要最大程度實現對帕金森病的控制，揪出提前水解L-DOPA、造成個體差異的元兇至關重要。

腸道菌群——「吃掉」L-DOPA的罪魁禍首

我們知道，L-DOPA必須在脫羧酶的作用下才能水解，所以，誰分泌了可「攔截」L-DOPA的脫羧酶，誰應該就是「吃掉」L-DOPA的元兇。研究人員順藤摸瓜，發現了多數脫羧酶的生產工廠——腸道菌群。

多巴胺可源自酪氨酸，亦可源自L-DOPA，而且L-DOPA與酪氨酸結構非常接近，所以二者的脫羧酶往往互通。研究人員分析了帕金森病患者的腸道菌群，在Enterococcus和Lactobacillus 中發現了大量酪氨酸脫羧酶的存在！他們發現，在於小腸相似的弱酸性環境里，Enterococcus分泌的酪氨酸脫羧酶能與L-DOPA強勢結合，使其發生水解反應生成多巴胺！研究人員指出，L-DOPA提早水解產生的DA可引起嚴重的胃腸道疾病和心律失常，同時腸道菌群中存在以DA為食的類Actinobacterial屬，DA被分解後產生的代謝廢物亦可引發嚴重副作用。也就是說，Enterococcus正是「吃掉」L-DOPA的罪魁禍首！是限制L-DOPA療效的幕後黑手！也是導致L-DOPA治療差異化的元兇！

最後，研究人員還篩選出了一種可以穿過腸道菌群細胞壁、特異地針對Enterococcus里的酪氨酸脫羧酶的小分子——α-氟甲基酪氨酸（AFMT）！小鼠實驗證明了這種小分子可以抑制L-DOPA的水解，提高L-DOPA的療效，而且不傷害腸道菌群！

這項研究為L-DOPA療效低和個體差異提供了一個科學的見解，也提示可以通過檢測帕金森患者糞便中的菌群分布預測L-DOPA的療效，同時還為控制帕金森病、提高L-DOPA療效摸索出了新契機！相信在不遠的將來，這項研究成果能為帕金森病的治療帶來更多益處！

參考文獻：

Vayu Maini Rekdal,et al.Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism.Science 14 Jun 2019.

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