Nature：基因編輯CRISPR 找到「國產」自閉症獼猴模型

自閉症是一種嚴重的神經發育性疾病，目前中國自閉症患者已超1000萬，且患病率呈現上升趨勢。自閉症的發生機制目前仍不清楚。針對自閉症的新葯研發和高度模擬人類自閉症癥狀的實驗動物模型成為自閉症研究領域的瓶頸。

DOI: 10.1038/s41586-019-1278-0

近日，中國科學院深圳先進技術研究院周暉暉、中山大學項鵬、華南農業大學楊世華及美國麻省理工學院Robert Desimone馮國平教授團隊聯合在國際頂尖雜誌《Nature》上發表論文，在自閉症非人靈長類動物模型的研製上取得新突破。

深圳先進技術研究院腦科學研究團隊

研究人員藉助CRISPR基因編輯系統在獼猴上成功改造了與自閉症高度相關的Shank3基因。該基因的缺失或突變會導致大腦神經元發育不成熟、神經連接減少，個體表現出社交迴避、刻板行為等自閉症癥狀。

自閉症與基因變異

科學家已經發現了數百種與自閉症相關的遺傳變異，其中許多變異只能帶來很小的風險。在這項研究中，研究人員專註於一個具有高度關聯性的基因——Shank3。

Shank3編碼的蛋白質存在於連接腦細胞的突觸中，Shank3的作用就在於讓腦細胞互通有無。馮國平教授和他的同事之前研究過Shank3基因突變的老鼠，發現這些老鼠表現出一些與自閉症相關的特徵，包括迴避社交和強迫性重複行為。

除了與自閉症有關，Shank3的突變或缺失還可能導致一種相關的罕見疾病，其最常見的特徵包括智力障礙、言語和睡眠受損以及重複行為。

馮國平教授表示：「儘管小鼠研究可以提供大量關於疾病分子基礎的信息，但用它們來研究神經發育障礙也有缺點。特別是，老鼠缺乏高度發達的前額皮質，而前額皮質是許多靈長類動物獨特特徵的所在地，比如決策、保持注意力集中和解讀社交提示等，而這些往往會受到大腦紊亂的影響。」

為何選擇獼猴？

Robert Desimone 圖片來源：麥戈文腦研究所

麻省理工學院麥戈文腦研究所所長Robert Desimone說：「我們迫切需要新的治療方案來治療自閉症譜系障礙，但是前在小鼠身上開發的治療方法並不令人滿意。儘管老鼠的研究也很重要,但我們相信,靈長類動物遺傳模型將幫助我們開發更好的藥物,甚至可以將基因治療應用於一些嚴重的自閉症。」

值得一提的是，我國科學院神經科學研究所所長蒲慕明院士曾經也表示，之所以選擇靈長類（獼猴）作為腦科學的動物模型主要是基於兩點。第一點就是靈長類的高等認知能力是老鼠所不具備的。

另一個重要原因就是獼猴的生活節律與人十分相似，如果敲除獼猴節律的基因，便能發現它有很多癥狀可以反映到人的節律異常的癥狀，比如睡眠不正常、有焦慮、有抑鬱，甚至有精神分裂的一些癥狀。

CRISPR助力找到自閉症獼猴模型

研究人員將CRISPR組分注射入獼猴的受精卵中，並通過代孕猴成功產生了攜帶shank3突變的獼猴。

經過分析發現，突變獼猴表現出與自閉症患者相似的行為特徵，如睡眠紊亂、重複性刻板行為增加以及社會交互減少。在社會性刺激時，突變猴呈現異常的眼睛運動模式以及長潛伏期的瞳孔反應，這些表現與自閉症患者高度一致。

Shank3-突變體獼猴的整體和局部連接失調

MRI掃描進一步發現突變猴大腦結構和功能均存在與人類自閉症譜系障礙相似的模式。結構上表現為灰質體積的降低，功能上表現為腦區間（如後扣帶回與內側前額葉之間）長程連接減少，局部連接增強。

該項研究證明了新型轉基因自閉症靈長類動物模型的成功建立，為更加深入地理解自閉症的神經生物學機制並開發更具轉化價值的治療手段提供了更好的研究基礎。

End

參考資料：

[1] Using gene editing, neuroscientists develop a new model for autism

[2] Atypical behaviour and connectivity in SHANK3-mutant macaques

[3] Nature重磅 | 首次，周暉暉/項鵬/楊世華/馮國平產生可存活的自閉症譜系障礙獼猴模型

[4] 《自然》：深圳先進院等腦科學國際團隊建立新型自閉症非人靈長類動物模型

本文系生物探索原創，歡迎個人轉發分享。其他任何媒體、網站如需轉載，須在正文前註明來源生物探索。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！