《自然》：細思極恐！科學家首次發現，腦外腫瘤竟會神秘地「吸走」大腦中的神經幹細胞，促進腫瘤的生長和轉移丨科學大發現

2017年的一天，法國科學家Claire Magnon和她的學生被一組數據嚇壞了。

她們發現，移植到模式小鼠身上的前列腺腫瘤生長一段時間之後，小鼠大腦腦室下區的神經幹細胞（或者神經祖細胞）數量突然減少了。

按照正常的邏輯推理，導致這個現象的原因可能有兩個。

一個比較容易接受，就是那些神經幹細胞死了；另一個仔細想想有那麼一絲絲驚悚，受腫瘤的影響，那些消失神經幹細胞走了，到其他地方去了。

那到底是死了，還是走了呢？

前不久，Magnon經過多番嚴謹的驗證之後，終於將她的研究成果發表在《自然》雜誌上[1]。

結果是：那些消失的神經幹細胞走了，而且是順著血管遷移到前列腺腫瘤裡面去了……

神經元，那個長長的軸突就是神經纖維

（該圖片由Clker-Free-Vector-Images在Pixabay上發布）

這件事兒，為什麼細思極恐呢？我先說兩個現象。

早在2008年，就有科學家在前列腺癌中發現新生神經纖維（神經元的軸突延伸）[2]。隨後，有科學家發現，腫瘤中新生的神經纖維與腫瘤的發生和進展有關[3，4]。這是第一個。

第二個現象是，臨床研究發現癌症患者存在認知能力下降的現象，雖然有人指出，這可能與患者接受治療有關。但是Magnon的研究為另一種觀點提供了證據，癌症患者在接受治療之前就出現了認知障礙，因為大腦的神經幹細胞被腫瘤「召喚」走了。

怎麼樣，信息量是不是有點兒大？

你可以在這裡稍微停一會兒，自己先咂摸咂摸；也可以接著往下看，讓奇點糕把這裡面的道理給你講清楚。

神經幹細胞進入腫瘤流程圖[1]

神經是人體極其重要的組成部分，個體的發育，組織的修復和再生都離不開神經[5，6]。對於腫瘤而言也是如此，腫瘤的形成和發展，也離不開血管、淋巴管和神經[5]。

很多研究都發現，在包括前列腺癌[3]、胃癌[7]、乳腺癌[8]、胰腺癌[9]、結腸癌[10]和皮膚癌[11]的腫瘤中，都能觀察到神經纖維的滲透和擴展。這個過程有點兒類似腫瘤組織旁的血管，往腫瘤裡面長毛細血管。而這些長進來的神經纖維，會釋放一些神經信號，促進腫瘤的生長和轉移[12]。

而切斷這些神經纖維，或者用藥物阻斷神經信號的傳遞，可以有效抑制腫瘤的生長，減少癌細胞的擴散轉移[3，7，11]。

神經網路對腫瘤生長和發展的重要性可見一斑。

神經之間的連接

（該圖片由OpenClipart-Vectors在Pixabay上發布）

如果要僅僅是在腫瘤內發現周圍神經元把神經纖維伸進來了，其實這事兒也就完了。

不過偏偏有研究在前列腺腫瘤中發現了新的神經元[2]。新生神經元可與神經元伸長自己的爪爪神經纖維不同。

為啥呢？（作為奇點糕的老讀者，其實不應該再問這個問題。）

看過我們之前文章的朋友們肯定都知道，關於腦神經究竟能不能再生這個問題，學術界近幾年簡直是吵翻了天。一會兒「死一個少一個」，一會兒「下到不會走，上到99都有腦神經再生」，甚至還有研究認為「阿爾茨海默病患者的大腦仍有神經再生」。（沒看過的，可以點超鏈接去看看）

不過，總的來說，還是能再生的證據佔了上風。而且比較一致的觀點是，腦神經的再生主要發生在腦室下區和海馬的齒狀回這兩個區域[13]。

作為中樞神經的聚集地，大腦的神經再生問題都吵吵了那麼久，才稍有眉目。

那前列腺腫瘤裡面的新生神經是真的嗎？如果是真的，它們又是打哪裡來的呢？（肯定不會是癌細胞自己變的）

上面兩個問題深深紮根在Magnon教授心裡。

Magnon教授（CEA官網）

Magnon教授做的第一件事兒，就是找到52名前列腺癌患者，深入研究了他們腫瘤的細胞類型。很順利地找到了表達雙皮質素（DCX）的細胞。

這個雙皮質素可不是一般的蛋白，它是神經幹細胞的傳統標誌物[14]，有它在基本就可以認為是神經幹細胞在場了。這基本就暗示，腫瘤里確實有從中樞神經系統「溜達」過來的神經細胞。

緊接著，Magnon教授發現表達雙皮質素細胞的數量與患者疾病的嚴重程度呈顯著的正相關。「這一令人驚訝的發現表明，成人腦外存在表達雙皮質素的神經幹細胞，而且它們很好地參與了腫瘤中新神經元的形成，」Magnon教授表示。

表達雙皮質素細胞的數量與患者疾病的嚴重程度之間的關係[1]

那這些神經幹細胞究竟是從哪裡來的呢？

為了解決這個問題，Magnon教授團隊構建了模式小鼠。然後將前列腺腫瘤移植到小鼠身上，一段時間後，她們觀察到了文章開頭的現象：腦室下區的神經幹細胞減少了。

不過這顯然不足以證明腫瘤內的神經幹細胞就是腦室下區消失的那些。

解決這個問題的最好辦法就是親眼見到神經幹細胞的遷移。

於是她們給小鼠大腦中的神經幹細胞做了熒游標記。最終結果沒有讓Magnon失望，有熒游標記的神經幹細胞如約出現在距離大腦很遠的腫瘤中。

腫瘤中的神經幹細胞的的確確來自大腦，實錘了！

不同階段神經幹細胞的特點[1]

後續分析發現，移植了腫瘤的小鼠腦室下區的血腦屏障通透性異常，變得有利於神經幹細胞通過，並進入血液（好像被放行了）。不過癌細胞究竟是如何遠距離操控血腦屏障，並成功「召喚」走神經幹細胞的，Magnon還不知道。

此外，他們也在小鼠體內證實，表達雙皮質素的神經幹細胞與腫瘤的發生和發展有關。當特異性消除這些神經細胞時，小鼠的腫瘤生長受阻。而且研究人員在腸癌、肝癌和肺癌等癌症模型上也觀察到類似的現象。

總的來說，這個研究為前列腺癌中神經新生提出了一個新機制，這可能有助於癌症的治療。不過臨床應用價值究竟如何，還需要進一步的研究。最關鍵的是，這背後的分子機制究竟究竟是什麼，需要儘快找出來。

不知道大家看完Magnon團隊的研究作何感想。反正奇點糕是被震驚的差點兒下巴都掉了。

想想這癌細胞也真是能耐，這次竟然打起了人體最高司令部的主意。而且一個「電話」就調出了最高智囊團隊，千里迢迢、風塵僕僕奔赴腫瘤，為腫瘤的發展壯大出謀劃策，而且腫瘤連個車都沒給安排。

相比之下，癌細胞策反腫瘤基質細胞和免疫細胞，那真是不值一提了。

編輯神叨叨

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參考資料：

[1].Mauffrey P, Tchitchek N, Barroca V, et al. Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer[J]. Nature, 2019: 1.

[2].Ayala G E, Dai H, Powell M, et al. Cancer-related axonogenesis and neurogenesis in prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2008, 14(23): 7593-7603.

[3].Magnon C, Hall S J, Lin J, et al. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression[J]. Science, 2013, 341(6142): 1236361.

[4].Dobrenis K, Gauthier L R, Barroca V, et al. Granulocyte colony‐stimulating factor off‐target effect on nerve outgrowth promotes prostate cancer development[J]. International journal of cancer, 2015, 136(4): 982-988.

[5].Eichmann A, Thomas J L. Molecular parallels between neural and vascular development[J]. Cold Spring Harbor perspectives in medicine, 2013, 3(1): a006551.

[6].Kumar A, Brockes J P. Nerve dependence in tissue, organ, and appendage regeneration[J]. Trends in neurosciences, 2012, 35(11): 691-699.

[7].Zhao C M, Hayakawa Y, Kodama Y, et al. Denervation suppresses gastric tumorigenesis[J]. Science translational medicine, 2014, 6(250): 250ra115-250ra115.

[8].Pundavela J, Roselli S, Faulkner S, et al. Nerve fibers infiltrate the tumor microenvironment and are associated with nerve growth factor production and lymph node invasion in breast cancer[J]. Molecular oncology, 2015, 9(8): 1626-1635.

[9].Stopczynski R E, Normolle D P, Hartman D J, et al. Neuroplastic changes occur early in the development of pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Cancer research, 2014, 74(6): 1718-1727.

[10].Hayakawa Y, Sakitani K, Konishi M, et al. Nerve growth factor promotes gastric tumorigenesis through aberrant cholinergic signaling[J]. Cancer Cell, 2017, 31(1): 21-34.

[11].Peterson S C, Eberl M, Vagnozzi A N, et al. Basal cell carcinoma preferentially arises from stem cells within hair follicle and mechanosensory niches[J]. Cell stem cell, 2015, 16(4): 400-412.

[12].Cohen S, Levi-Montalcini R, Hamburger V. A nerve growth-stimulating factor isolated from sarcom as 37 and 180[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1954, 40(10): 1014.

[13].Ming G, Song H. Adult neurogenesis in the mammalian brain: significant answers and significant questions[J]. Neuron, 2011, 70(4): 687-702.

[14].Francis F, Koulakoff A, Boucher D, et al. Doublecortin is a developmentally regulated, microtubule-associated protein expressed in migrating and differentiating neurons[J]. Neuron, 1999, 23(2): 247-256.

本文作者 | BioTalker

「渾身冷汗流」

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