專訪 | 張澤民：單細胞測序+生物信息學，「左膀右臂」助力腫瘤免疫研究

針對腫瘤微環境的複雜性問題，近年來，單細胞測序技術逐漸被廣泛應用於腫瘤浸潤免疫細胞的研究中。近日，在冷泉港亞洲舉辦的「癌症免疫學的科學和技術進展」會議上，生物探索有幸採訪到北京大學生物醫藥前沿創新中心（BIOPIC）與未來基因診斷高精尖創新中心的張澤民研究員，了解其實驗室在基因和轉錄組學結合生物信息學應用於腫瘤免疫方面的進展與突破。

張澤民實驗室團隊成員與美國賓州大學John Wherry教授合影

企業界到學術界的轉變

在加入北大以前，張澤民教授曾長期就任基因泰克/羅氏公司(Genentech/Roche)，擔任癌症基因組學和生物信息學的首席，致力於應用機器學習和高通量測序等高新技術進行抗癌藥靶和生物標記物的發現。他在癌症計算生物學和癌症基因組學的多個方向上都是開拓者、引領者。

一次機緣巧合之下，現任北京大學生命科學學院、生物醫學前沿創新中心謝曉亮教授訪問基因泰克，在他的介紹和盛情邀請下，張教授對北京大學有了更全面的了解。「在一個地方待久了，覺得換一個工作方式和環境也很好，而且北京大學是一個科學非常前沿的地方。當時抱著嘗試一下的想法加入北大，結果發現選擇並沒有錯。」張澤民回想2014年加入北大時說道。

張教授表示，在加入北大後，寬鬆的學術環境為他的研究帶來了更廣闊自由度，也讓他能更專註於自己的研究目標。他說：「這裡不同於公司，這裡能夠很好地把各種資源整合在一起，科研上可以探索的空間也更大。」

單細胞測序技術的應用

單細胞測序技術自2009年問世，2013年被Nature Methods評為年度技術以來，越來越多地被應用在科研領域。2015年以來，10X Genomics、Drop-seq、Micro-well、Split-seq等技術的出現，徹底降低了單細胞測序的成本門檻。自此，單細胞測序技術被廣泛應用於基礎科研和臨床研究。

據了解，張澤民實驗室主要致力於結合生物信息學技術，將最前沿的基因組和轉錄組學結果應用於解決腫瘤免疫中的重要問題，如揭示腫瘤發生過程、腫瘤微環境和腫瘤對藥物的應答等生物學現象中的系統趨勢和功能因子等。近年來，他們也更多地利用單細胞測序技術來研究腫瘤內部微環境的異質性，以及從更細微的層面進行探索，包括細胞之間的成分、來源、相互作用機制。

2018年6月、10月，張澤民教授課題組分別在《Nature Medicine》和《Nature》發布重大研究成果。他們在單細胞水平繪製肺癌和結直腸癌T細胞免疫圖譜，揭示了肺癌和結直腸癌T細胞的亞群分類、組織分布特徵、腫瘤內群體異質性及藥物靶基因表達情況，鑒定了跨組織分布的T細胞類群及亞群間潛在的狀態轉換關係，這對於肺癌和結直腸癌的診斷和治療具有重大意義。

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0694-x

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0045-3

張澤民教授進一步向我們介紹他們實驗室的工作，「實際上我們有一部分工作是延續了以前癌症基因組的方向，通過對癌症基因組的突變和表達變化，研究一些與癌症相關的機制變化。做科研最重要的就是要前沿有用、且有潛在的轉化價值。」

單細胞轉錄組與腫瘤微環境

目前，腫瘤免疫是非常熱門的研究方向，但是如何利用當下的技術很快地解決一些重要的問題有待更多的嘗試。單細胞測序技術對於探索腫瘤內部複雜的微環境非常有用。目前比較成熟的單細胞測序技術主要還是基因組和轉錄組測序，所帶來的信息量也是龐大和豐富的。通過更好的計算就能進行更深入的數據挖掘，來揭示基因組和基因組表達差異以及基因調控的信號通路。

張澤民教授表示，我們應用單細胞測序技術和生物信息方法來闡明腫瘤微環境特別是腫瘤浸潤免疫細胞的精確組成和功能狀態，探究腫瘤內部各類細胞的特異屬性、相互關係、及動態變化，從而找到新靶點，開拓克服腫瘤的新穎方法。

未來的發展趨勢將是實現同一個細胞的多組學觀測，也就是在基因組、轉錄組、表觀遺傳組、蛋白質和代謝組等多個層面實現對同一個細胞進行檢測。

當下單細胞測序技術成本仍然有點偏貴，能不能把它變得更便宜、更容易操作、結果更易獲得，這是值得思考的問題。如果能夠解決這些問題，單細胞測序技術就能夠更有效地應用於臨床。張澤民教授如是說道。

數據價值有待進一步挖掘

隨著基因測序技術的快速發展，生命科學研究也進入了大數據、大平台、大發現時代。一直從事生物信息學研究的張澤民教授發現，很多公司在產生數據之後，並不能做深度的分析，而這恰恰是臨床研究所需要的。如何讓數據分析做的更加有效？目前也有一些新的生物信息服務公司出現，包括張澤民自己實驗室孵化出的百奧智匯。這些公司集中生物信息人才，結合領域的新發展，可以讓大部分的人很快地掌握數據分析，更深入、更準確地挖掘現有的基因組或者單細胞數據。

張澤民教授進一步指出，「我們實驗室將生物信息學方法應用到癌症組學的大數據中，以揭示癌症的亞型、驅動基因以及其他導致功能事件發生的遺傳基礎，如基因融合、等位基因差異表達、腫瘤特異表達的轉錄異構體等。同時，我們也會開發原創性的生物信息學工具來進行單細胞組學數據和大規模癌症組學數據的分析、整合和可視化，從而使得這些數據可以更有效地為廣大科研共同體服務。」

創新性，是張澤民教授在採訪中反覆提到的。他認為，做生物信息沒有模板化的東西，如果經常模仿別人，創新性就會受到影響。

如今PD1/PD-L1等免疫療法多是調控T細胞。這個領域大家蜂擁而上，所以競爭性特彆強，成千上萬個實驗室都在做類似的東西。在張澤民教授看來，未來幾年，T細胞之外的研究可能會豐富很多，包括對腫瘤微環境更全面的理解等。他透露，「我們實驗室也在朝著這個方向發展，希望以腫瘤免疫基因組學和轉錄組學研究推動癌症免疫治療和靶向治療的發展。」

結語

作為冷泉港亞洲此次會議的組織者，張澤民教授認為，冷泉港亞洲作為比較一個「老牌」的學術會議，每次都能邀請到非常高端的專家學者來做研究，科學性特彆強，有很多前沿的、未發表的科研成果都會在這裡進行分享。從學生角度來說，冷泉港亞洲會議提供了一個很好的學術交流的平台，讓他們不出國門，就可以享受一個國際高水平的學術盛宴。

End

參考資料：

[1]2018單細胞測序應用領域突破性成果盤點

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