PLoS Pathogens 張林琦課題組發現廣譜抗性艾滋病病毒

自今年3月以來，清華大學醫學院張林琦教授團隊先後在Zika virus單克隆抗體、HIV免疫逃逸機制和MERS-CoV設計上接連取得重大進展。

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近日，張林琦教授課題組再次在PLOS Pathogens期刊上在線發表題為「針對CD4結合位點中和抗體的廣譜抗性艾滋病病毒（Broadly resistant HIV-1 against CD4-binding site neutralizing antibodies）」的研究論文。該論文首次從國內外流行的艾滋病病毒中發現了一系列廣譜抗性突變株，能夠逃逸絕大多數廣譜中和抗體，尤其是針對CD4結合位點的廣譜中和抗體。

通過系統的序列比對、結構分析、定點突變等方法，課題組確定了這些突變主要集中在艾滋病病毒膜蛋白gp120與CD4受體結合區域，分布在inner domain（97位）、loop D（279、281、282位）和β23/loop V5 /β24（455、459、461、471位）等之上。這些突變影響廣譜中和抗體對病毒膜蛋白結合能力，進而影響抗體對病毒的識別。廣譜抗性艾滋病病毒的發現對基於廣譜中和抗體的臨床干預策略提出了嚴峻挑戰，也為進一步優化和分選更強的廣譜中和抗體提出了更高標準和要求。

艾滋病是威脅人類健康的重大傳染性疾病之一。自1981年發現以來，已在全球迅速蔓延。截至2018年底，約有7730萬人感染，其中約3540萬人已死於艾滋相關性疾病。儘管世界各地投入大量的人力和物力，但至今仍無有效的疫苗和根治的手段。艾滋病病毒（HIV）是艾滋病的元兇，主要感染和殺傷CD4 T淋巴細胞，破壞人體免疫系統，誘發一系列機會性感染和腫瘤，最終導致死亡。與其他病毒相比，艾滋病病毒具有複製快、高突變等特點。近幾年從「精英感染者」體內分離出來的一系列廣譜中和抗體，展示出了前所未有的抗病毒活性和廣譜性，對全世界流行的90%以上的艾滋病病毒具有超強的中和作用，為艾滋治療和預防提供了有力武器，也為艾滋病疫苗設計提供了精準靶標。

這些廣譜中和抗體主要識別艾滋病病毒膜蛋白上的六個表位：（1）CD4結合位點（CD4bs）；（2）V1/V2 環 （V1/V2 loop）；（3） glycan-V3 環 (glycan-V3 loop)；（4）融合肽 (fusion peptide)；（5）亞基界面 （subunit interface）；（6）gp41的近膜端區域(MPER)。其中以識別CD4結合位點的廣譜中和抗體（如VRC01、3BNC117、N6等）數量最多，機制研究最深刻，主要通過阻止病毒與CD4受體結合和Fc介導的細胞殺傷發揮中和作用。此外，多個識別CD4結合位點的廣譜中和抗體已經在臨床試驗中展示了令人鼓舞的效果。但是，廣譜抗性艾滋病病毒的發現，揭示病毒在自然狀態下能夠不斷高度變異而巧妙逃逸廣譜中和抗體的識別，真實體現了「道高一尺，魔高一丈」的病毒與免疫系統之間複雜較量關係，為廣譜中和抗體的臨床使用提出了前所未有的挑戰。

此研究由張林課題組、美國國立衛生研究院疫苗研究中心周同慶研究員和中國醫科大學尚紅教授團隊合作完成。清華大學醫學院博士生周盼盼為第一作者，張林琦和周同慶為共同通訊作者。該研究由國家自然科學基金、國家科技重大專項、北京市科學技術委員會、蓋茨基金中國大挑戰項目等資助完成。

Abstract:Recently identified broadly neutralizing antibodies (bnAbs) show great potential for clinical interventions against HIV-1 infection. However, resistant strains may impose substantialchallenges. Here, we report on the identification and characterization of a panel of HIV-1 strains with broad and potent resistance against a large number of bnAbs, particularly those targeting the CD4-binding site (CD4bs). Site-directed mutagenesis revealedthat several key epitope mutations facilitate resistance and arelocated in the inner domain, loop D, and β23/loop V5/β24 of HIV-1 gp120. The resistance is largely correlated with binding affinity of antibodies to the envelope trimers expressed on the cell surface. Our results therefore demonstrate the existence of broadly resistant HIV-1 strains against CD4bs neutralizing antibodies. Treatment strategies based on the CD4bs bnAbs must overcome such resistance to achieve optimal clinical outcomes.

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