對抗紅斑狼瘡青蒿素任重道遠

最新 06-19

　　來源：科技日報

　　編者按科學界每一次公布疑難病症的最新研究進展，都會成為公眾關注的焦點。人們期待將理論上的方案儘快轉化為行之有效的療法和藥物。本期的兩篇稿件，對近日備受關注的兩項疑難病症新進展作出了客觀解讀。

　　我們從未停止攻克人類疑難病症的腳步，也期待公眾能以科學理性的視角看待理論與實踐上的每一次進步。

　　6月17日一早，屠呦呦團隊公布了最新研究進展，其中之一是青蒿素有了「新使命」，將對戰紅斑狼瘡，這一相關研究的一期臨床試驗結果謹慎樂觀。據媒體報道，據前期臨床觀察，青蒿素對盤狀紅斑狼瘡、系統性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。

　　紅斑狼瘡被稱為「不死的癌症」，美國樂壇小天后賽琳娜·戈麥斯曾因患上紅斑狼瘡而接受腎移植治療。那麼，紅斑狼瘡究竟是一種什麼樣的疾病，為什麼治療困難？有哪些治療方法可以用來對抗紅斑狼瘡？青蒿素在治療紅斑狼瘡過程中，扮演了什麼角色？

　　「不死的癌症」，或由自身免疫系統引發

　　大片的蝴蝶狀紅斑是紅斑狼瘡的典型癥狀，更嚴重的可能表現為大泡樣皮疹或紫癜樣皮疹，因此經常被認為是皮膚問題。

　　但這只是表象，因為任何一種皮疹都可能出現在紅斑狼瘡患者身上。表象背後是更嚴重的病理變化。大量患者死亡是由於臟器受損和衰竭，這也是為什麼小天后塞琳娜會接受腎移植治療的原因。

　　「系統性紅斑狼瘡是自身的免疫系統發生了很大的問題。」北京協和醫院風濕免疫科主任曾小峰教授表示，免疫系統是身體的「警察」，它的表面有「偵察觸手」，如果看到「外侵」就會攻擊，但是如果免疫系統出現問題，難以判斷是外侵還是「自己人」的話，就會對身體產生巨大損傷。

　　在多種紅斑狼瘡中，被稱為「不死的癌症」的是系統性紅斑狼瘡，一般認為它主要是由於體液免疫的B淋巴細胞反應性過高，促進免疫球蛋白、抗白細胞抗體等分泌細胞產生相關抗體和免疫複合物，免疫複合物在不同臟器和組織沉積、發生、發展，最終導致危及生命。

　　系統性紅斑狼瘡的真正病因是什麼，目前並未有確鑿的科學依據，但隨著分子水平的探索，越來越多微觀層面的線索顯示出來。例如，今年2月22日《細胞》雜誌發布我國科學家研究成果，發現環鳥腺苷酸合成酶（cGAS）通路的異常激活也是系統性紅斑狼瘡等一類自身免疫疾病的關鍵致病因素。相信越來越多與紅斑狼瘡發病相關細胞通路的揭秘會像「拼圖」一樣慢慢將發病機理揭示出來。

　　「而盤狀和系統性其實完全不是一回事。」曾小峰表示，盤狀紅斑狼瘡病發體表，可視為皮膚病進行治療，並沒有生命危險。

　　尚無特效藥，聯合治療控制見成效

　　資料顯示，迄今為止美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療紅斑狼瘡的藥物包括1948年批准的阿司匹林，1955年批准的羥基氯喹和糖皮質激素。2011年又批准了新的生物製品藥物貝利木單抗。

　　從化學藥物到激素類藥物再到生物製品的抗體類藥物，人們一直在探索治療狼瘡的新型藥物。曾小峰團隊不久前對第11屆歐洲狼瘡大會提到的新型藥物進行了梳理，目前藥物研究熱點包括抑制B淋巴細胞激活因子、抑制干擾素途徑、抑制T細胞和B細胞信號傳導的藥物等，聚焦於免疫系統中的不同免疫細胞的調控等。

　　聯合治療是目前臨床上採用越來越多的治療方式。曾小峰介紹，例如國外研究團隊臨床試驗顯示貝利木單抗聯合常規治療可改善疾病活動度和實驗室指標，並有助於激素減量和節省醫療資源。

　　「通過聯合療法的探索，現行的治療方法已經大大提高了患者的存活率。目前，5—10年存活率達到90%左右。」曾小峰說。

　　已研究多年，有效成分是雙氫青蒿素

　　抗瘧之後，青蒿素的「新使命」是對抗系統性紅斑狼瘡這個目前沒有特效藥的疾病。

　　更確切地說，完成新使命的有效成分為雙氫青蒿素，也被簡稱為DHA。承擔「雙氫青蒿素治療紅斑狼瘡臨床前研究」項目工作的中國中醫科學院中藥研究所研究員楊嵐在其題為《雙氫青蒿素及其紅斑狼瘡新適應症研究概述》中寫道，中國中醫科學院中藥研究所屠呦呦課題組1972年從中藥青蒿中分離得到青蒿素，1973年用硼氫化鈉還原青蒿素得到了雙氫青蒿素（DHA）。

　　抗瘧葯氯喹，其同類化合物羥基氯喹被美國FDA批准為紅斑狼瘡治療藥物，目前為臨床治療類風濕、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的基礎用藥。受此啟發，屠呦呦課題組在上世紀90年代開展DHA治療紅斑狼瘡的臨床前研究。資料顯示，團隊以兩種常用的紅斑狼瘡小鼠模型對DHA進行了藥效及其作用機制研究。

　　隨後，在完成DHA治療紅斑狼瘡藥效學和安全性研究的基礎上，1995年至1997年委託北京中醫醫院進行了雙氫青蒿素片治療對紅斑狼瘡進行了臨床預試驗，以雙氫青蒿素片治療36例系統性紅斑狼瘡9.1周，顯效1例，有效30例，無效5例；治療37例盤狀紅斑狼瘡，顯效18例，有效18例，無效1例。

　　「除7例有胸悶、噁心、胃脘不適感，但可自動緩解外，無其他不良反應。」楊嵐表示，雙氫青蒿素片對各種光敏性紅斑皮損消退效果明顯，對關節痛等全身癥狀及全細胞減少、貧血、血小板減少、尿蛋白陽性、血沉增快等指標均有不同程度的改善，對同時服用激素的系統性紅斑狼瘡患者，均未增加用量且逐漸減少激素用量時，病情仍可好轉。

　　「根據DHA對紅斑狼瘡新適應症的臨床前藥理毒理和臨床預實驗的結果，以及其作為抗瘧葯多年的臨床應用基礎，我們認為雙氫青蒿素具備開發成為新一代治療紅斑狼瘡安全、有效藥物的潛質。」楊嵐表示，基於雙氫青蒿素所具有的獨特含過氧基團的倍半萜內酯結構不同於現有的紅斑狼瘡治療藥物，進一步深入研究和揭示其作用機制，對青蒿素類藥物治療紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的臨床應用和新型藥物的開發具有指導意義。

　　藥品上市尚早，臨床試驗才剛起步

　　據相關媒體報道，該項臨床試驗已獲得臨床試驗批件，開展1期臨床試驗，項目已於2017年12月公告進入臨床二期試驗。

　　實際上，在藥品經過審批上市之前，應經過1期、2期、3期臨床試驗階段，分別達到試驗設計終點後才提請職能機構批准上市。這條「過關路」布滿坎坷，有專家統計，從1期臨床最終走到上市的有效成分僅佔10%左右。

　　「1期是檢驗安全性的，多會進行葯代動力學等相關研究，了解不同劑量對人體的影響。」曾小峰介紹，2期開始進行有效性研究，3期將引入更大規模的人群進行試驗，驗證藥物的安全、有效性。

　　從目前的階段看，雙氫青蒿素治療狼瘡的臨床階段研究處於起步階段，未來還有大量的臨床試驗和精確設計的研究需要推進，離獲批上市還有相當的距離。

　　「目前沒有特別好的治療藥物，絕大部分的生物製劑都失敗了。」曾小峰說。所謂特效藥物的研發征程仍舊前仆後繼，充滿坎坷。去年8月底，醫藥巨頭阿斯利康就宣布，其研發的狼瘡藥物Anifrolumab未能到達3期臨床試驗的主要終點，儘管其在2期臨床研究時有多個終點顯示能夠顯著降低狼瘡疾病活動。