PCSK9抑製劑降低心血管事件，看看FOURIER到底說了啥

隨著依洛尤單抗動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）二級預防適應證的獲批，開啟了中國降脂管理的一個全新時代。今天讓我們一起來回顧一下，心血管疾病領域的首個PCSK9抑製劑依洛尤單抗臨床終點研究FOURIER研究的設計、有效性及安全性結果。

FOURIER研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床研究，旨在評價在優化他汀類藥物治療基礎上加用依洛尤單抗能否進一步降低心血管事件風險。

來自49個國家的1,242個研究中心共27,564例（其中包括1,021例中國患者）既往患有臨床明確的ASCVD（有心肌梗死、非出血性腦卒中或癥狀性外周動脈疾病史），且正在接受優化他汀類藥物治療但低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平仍>70 mg/dl（1.8 mmol/L）或非高密度脂蛋白膽固醇>100 mg/dl（2.6 mmol/L）的心血管高危患者，1：1隨機接受依洛尤單抗皮下注射（140 mg每2周一次或420 mg每月一次，根據患者意願選擇），或安慰劑治療。

FOURIER研究的主要有效性終點為主要心血管事件，定義為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩定性心絞痛住院或冠狀動脈血運重建組成的複合終點。關鍵次要有效性終點包括心血管死亡、心肌梗死或腦卒中組成的複合終點。

自2013年2月到2015年6月，共有27,564例患者被隨機分配至依洛尤單抗組（13,784例）或安慰劑組（13,780例）。兩組間的患者基線特徵相似，患者平均年齡為63歲，24.6%的患者為女性；81.1%的患者有心肌梗死病史，19.4%的患者既往有非出血性腦卒中史，13.2%的患者有癥狀性外周動脈疾病。

基線時，69.3%的患者正在接受高強度他汀類藥物治療（定義按照2013 ACC/AHA血脂異常管理指南），30.4%的患者正在接受中強度他汀類藥物治療，5.2%的患者還接受了依折麥布治療，基線中位LDL-C水平為92 mg/dl（2.4 mmol/L）。研究的中位隨訪持續時間為26個月（四分位距：22~30）。

研究發現，在第48周時，與安慰劑組相比，依洛尤單抗治療組的LDL-C水平下降59%（95%CI：58~60；P<0.001），平均絕對降幅為56 mg/dl（95%CI：55~57），中位值為30 mg/dl（0.78 mmol/L）。

在有效性終點方面，依洛尤單抗顯著降低了心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩定性心絞痛住院或冠狀動脈血運重建組成的主要複合終點的風險達15%（風險比：0.85；95%CI：0.79~0.92；P<0.001）。同樣，依洛尤單抗也顯著降低了心血管死亡、心肌梗死或腦卒中組成的關鍵次要複合終點的風險達20%（風險比：0.80；95%CI：0.73~0.88；P<0.001）。

主要終點的風險下降幅度隨時間顯示出增加趨勢，第1年的風險降幅為12%（95%CI：3~20），1年後降幅達到19%（95%CI：11~27）。同樣對於關鍵次要終點，第1年的風險降幅為16%（95%CI：4~26），1年後降幅達到25%（95%CI：15~34）。

在安全性方面，總體不良事件、嚴重不良事件、與研究藥物相關的不良事件和導致停止研究用藥的不良事件發生率方面，均未發現顯著的組間差異。

同樣，肌肉相關事件、白內障、神經認知不良事件和出血性腦卒中的發生率兩組之間也無顯著性差異。注射部位反應罕見，但是在依洛尤單抗治療中更常見（2.1%與1.6%），絕大多數反應為輕度。

經裁定的新發糖尿病病例發生率無顯著的組間差異（風險比：1.05；95%CI：0.94~1.17）。過敏反應發生率也無顯著的組間差異（3.1%與2.9%）。依洛尤單抗組43例患者（0.3%）產生新的結合抗體，但沒有患者產生中和抗體。

總體來看，在優化他汀類藥物治療基礎上，加用依洛尤單抗可以顯著降低ASCVD患者LDL-C水平，從而進一步降低了心血管事件的發生風險。因為FOURIER 研究未設定LDL降低的靶目標，讓我們有機會看到將LDL-C水平降至低於目前多個指南推薦的目標值以下，ASCVD患者仍能從中得到心血管獲益。這也引發了關於是否設定更低的LDL靶標，甚至LDL是否越低越好的廣泛關注和討論。

彩蛋

依洛尤單抗的系列研究都是以世界著名科學家的名字命名的。這個研究以Fourier（中文譯名傅里葉）來命名，傅里葉是法國著名的數學家和物理學家。

參考文獻：

[1]N Engl J Med, 2018, 379(22): 2097-2107.

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