破解鼻咽癌地域之謎

鼻咽癌在地理分布上呈現出明顯的地域聚集性特徵，歐洲和非洲大部分地區鼻咽癌非常罕見，但東南亞、中國華南地區鼻咽癌的發病率卻明顯較高。其中，中國廣東地區鼻咽癌的發病率甚至是其它低發病率地區的20倍。因此，鼻咽癌也被稱為「廣東癌 」，嚴重影響華南地區人民的生命健康。

Epstein-Barr病毒（EB病毒）是最早被鑒定的人類腫瘤病毒，EB病毒感染在世界範圍內隨處可見，並與包括鼻咽癌在內的多種癌症相關。但鼻咽癌卻集中在以廣東省為主的華南地區，引發了越來越多的猜想，其中就包括EB病毒亞型與鼻咽癌的關係。已有報道證明EB病毒株分布具有地理特性。但究竟如何鑒別EB病毒高危亞型和低危亞型，研究界並無定論。

日前，中山大學腫瘤防治中心曾益新院士課題組和新加坡基因研究所劉建軍研究組、中國科學院動物研究所翟巍巍教授合作研究發現，鼻咽癌的發生與存在於該區域的EB病毒高危亞型相關，BALF2_CCT亞型或是導致鼻咽癌高發的EB病毒高危亞型。相關研究結果，近日發表於《自然—遺傳學》雜誌。

100%存在於鼻咽癌患者中

EB病毒是一種浪漫的病毒，主要通過口腔唾液等傳染，比如在親吻時傳播，又被稱為「親吻病毒」。因此，EB病毒感染普遍存在，全世界有九成以上的人類都感染過EB病毒。

不過，不用擔心，在大部分免疫力正常的人群中，EB病毒並不會引起臨床癥狀或疾病，EB病毒攜帶者也無需展開針對性治療，做好定期體檢即可。

EB病毒又是一種頗有幾分俠義的病毒，極少恃強凌弱。嬰幼兒感染EB病毒的癥狀一般不明顯，併產生抗體；與之相對，青少年、成年人原發感染EB病毒卻叫苦不迭，伴有發熱，淋巴結、肝脾腫大等癥狀，恢復期較長，幾周到幾個月不等。

恢復期過後，人體已經恢復健康狀態，但EB病毒並未完全清除，病毒含量只是保持在較低水平，EB病毒潛伏在人體B細胞中，人類成為EB病毒的終生攜帶者。但是，在一部分鼻咽癌患者體內，EB病毒會持續感染鼻咽上皮細胞，研究發現EB病毒的DNA幾乎100%存在於鼻咽癌的原發腫瘤與轉移的病灶內；另外，鼻咽癌病人血液中EB病毒DNA水平的濃度偏高，經過有效治療後，其指數也會下降，因此，血漿EB病毒DNA對於已確診的鼻咽癌，是臨床上一種比較常見的鼻咽癌腫瘤標記。

該論文第一作者徐淼介紹，EB病毒通常以無癥狀方式終身潛伏在宿主B細胞內。相比B細胞，鼻咽癌上皮細胞並非EB病毒潛伏感染的正常宿主細胞。研究表明，EB病毒在鼻咽上皮細胞的長期潛伏感染，是導致正常細胞發生永生化癌變的關鍵因素之一。

找到潛伏者

鼻咽癌為何集中在以廣東省為主的華南地區？研究人員猜想，華南地區是否存在與鼻咽癌相關EB病毒高危亞型。

早期EB病毒基因組變異和分型的研究發現，EB病毒株分布的確具有地理特性，比如Type2亞型分布於非洲局部地區，Type1亞型在全球廣泛分布。但受當時測序方法和樣本量限制，後續的幾個全基因組研究缺乏鼻咽癌高發區的嚴謹的流行病學實驗，也未能鑒定或驗證出與鼻咽癌的EB病毒高危亞型與低危亞型的關鍵序列。EB病毒分型與鼻咽癌發病風險的相關性一直缺乏遺傳學證據。

徐淼舉例解釋，比如EB病毒傳統分型中LMP1-China1亞株不僅感染95%以上的鼻咽癌病人，也感染95%以上的中國人群，因此China1亞株與鼻咽癌發病風險並無關係。

為了找到遺傳學證據，找出真正的潛伏者——EB病毒高危亞型，徐淼等研究人員系統收集了華南高發區和中國北方等低發區鼻咽癌和對照樣本，改進了EB病毒全基因組捕獲測序技術，開展了大樣本量的EB病毒基因組測序，完成了首例鼻咽癌和EB病毒全基因組關聯分析和驗證工作。最終，將鼻咽癌EB病毒高危亞型標誌性位點鎖定於3個BALF2基因非同義變異位點，鑒定了鼻咽癌相關EB病毒高危亞型BALF2_CCT。

隨後，在廣東鼻咽癌高發區展開流行病學研究。研究發現，廣東地區超過80%的鼻咽癌病例感染了高危亞型BALF2_CCT，發病風險相比低危亞型BALF2_ATC增加約11倍。

最後，研究人員結合已發表的歐洲、非洲等鼻咽癌罕見地區EB病毒序列，展開了進化分析。徐淼介紹，鼻咽癌高危型EB病毒起源於亞洲，隨後這種高危亞型在鼻咽癌高發的廣東地區發生了快速的擴散進化，並感染了約40%人群。但是，BALF2_CCT亞型EB病毒在中國北方人群感染率低於5%，該亞型在歐洲和非洲等地則更為罕見。值得注意，鼻咽癌高危型EB病毒在各地區分布頻率和鼻咽癌發病率吻合。

綜合流行病學等分析，研究人員發現新發現的EB病毒高危亞型解釋了約83%的廣東鼻咽癌發病風險，揭示了鼻咽癌在廣東地區高發的主要原因。

未來或出現防癌晶元、抗癌疫苗

談及臨床應用，研究人員認為，該研究對於實現鼻咽癌早診早治和預防具有重要指導意義。

目前，早期鼻咽癌療效較好，5年生存率高達90%以上。因此早診早治是實現鼻咽癌治癒的關鍵。很明顯，通過基因分型技術在人群中檢測是否攜帶EB病毒高危亞型，結合發病風險預測就能夠提前鎖定高風險人群。

不僅僅是有鼻咽癌家族史的人群，攜帶EB病毒高危亞型的高危人群，也可以定期進行鼻咽癌篩查，如血液中EB病毒抗體、鼻咽纖維鏡和頭頸MRI檢查，提高鼻咽癌早診率，從而治癒鼻咽癌，實現疾病的二級預防。

據了解，基於EB病毒高危亞型（BALF2_CCT）以及中國科學院院士曾益新研究組早前研究確立的7個與鼻咽癌發病密切相關的基因位點，開發的新一代鼻咽癌發病風險預測晶元，已在中山大學腫瘤防治中心的分子診斷科和體檢中心作為院內臨床檢驗項目正式開展。

「除了風險預測晶元，未來還可能誕生一款抗鼻咽癌疫苗。」徐淼進一步表示，該研究對開發針對EB病毒高危亞型疫苗以及篩選鼻咽癌預防性疫苗免疫人群具有重要指導意義。

為了使鼻咽癌成為可預防的疾病，中山大學腫瘤防治中心正在集結遺傳學、分子醫學、流行病學和疫苗研究團隊和力量，研發EB病毒疫苗。研究人員希望通過EB病毒疫苗阻斷高危亞型感染，減少高危亞型引起的鼻咽癌，降低發病率，實現鼻咽癌一級預防，狙擊廣東癌。

相關論文信息：doi.org/10.1038/s41588-019-0436-5.

（來源：科學網 www.sciencenet.cn）

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