《自然》子刊：等等，我分泌胰島素還得腸道菌說了算？中國科學家首次發現，腸道菌的溶解物竟然是胰島素的通行證丨科學大發現

奇點糕最近對自己的身體產生了動搖。理論上，自己的身體應該是自己說了算吧？

可科學家告訴我不是。

對於分泌胰島素這麼重要的事，竟然要聽命於腸道微生物。沒有它們，我們可能連胰島素都分泌不出來……

最近，中科院生物物理所的劉志華組與中山大學附屬第一醫院的魏泓組合作，發現腸道細胞分泌的溶菌酶溶解微生物後產生的物質，竟然是胰島素分泌的通行證。若通行證沒有發放到位，胰島素的分泌就會受阻。相關論文發表在著名學術期刊《細胞研究》上，並選為封面論文[1]。

這個封面設計挺有意思的......

2016年，科學家在小鼠中發現，腸道微生物分泌的乙酸鹽，竟然能直接刺激宿主的迷走神經，促進胰島β細胞分泌胰島素。該研究發表在Nature上[2]。

同年，又有科學家在斑馬魚中發現，在發育階段，腸道微生物分泌的一種蛋白會誘導胰島β細胞的增殖，促進胰島的生長擴大。該研究發表在eLife上[3]。

這些研究揭示了腸道微生物與胰島之間密不可分的聯繫。作為胰島素的唯一供應商，胰島β細胞能否直接感應腸道微生物的信號，調節胰島素分泌呢？現在仍不清楚。

圖片來自everydayhealth.com

劉志華教授實驗室一直在進行這方面的研究。

在胰島β細胞中，胰島素需要經歷一個：前胰島素原——胰島素原——成熟胰島素的加工過程。每一道工序都要在不同的部位進行，就像是一條流水生產線。而這條生產線的正常運轉，以及胰島素向胞外的分泌，都依賴於囊泡運輸[4]。

研究人員在小鼠中發現，若沒有腸道微生物，胰島β細胞內的囊泡運輸無法正常進行，胰島素的加工和分泌就無從談起了。

胰島素的加工和運輸過程

不過，腸道微生物到底是如何影響宿主細胞的囊泡運輸的呢？

2015年時，劉教授實驗室就發現，腸道微生物被溶菌酶溶解後產生的寡聚糖，竟然能促進宿主的潘氏細胞分泌溶菌酶，滅殺自己的同類。

這個寡聚糖促進潘氏細胞分泌溶菌酶的方式，就是與潘氏細胞內的免疫受體Nod2結合，調節細胞內的貨物分揀工作，也就是促進囊泡運輸，促進溶菌酶的分泌，該研究發表在Nature Immunity上[5]。

Nod2調節潘氏細胞物質運輸

Nod2所屬家族的另外一個受體Nod1，被發現與胰島素抵抗有關[6]。

因此，劉教授推測，Nod1可能了介導腸道微生物對胰島素分泌的調節。

研究人員通過實驗證實了這一點。他們發現，由溶菌酶溶解微生物產生Nod1配體，能通過血液進入β細胞，激活Nod1，使Nod1結合囊泡表面，並招募其他蛋白，促進囊泡運輸，推動胰島素的加工與轉運。

簡單來說就是，Nod1配體是β細胞內囊泡的通行證。沒有這個通行證，胰島素的加工和分泌都沒法正常進行。而這，最終會降低血液中胰島素的水平，損害宿主對葡萄糖的耐受能力。

令人驚訝的是，這個通行證竟然是由腸道微生物來發放的……

腸道微生物影響胰島素分泌的機制

不過，其實Nod1配體的作用也並非完全正面，過量的Nod1會在高脂飲食誘導的肥胖小鼠中引發炎症發應，誘導胰島素抵抗[3]。

因此，Nod1配體實際上是具有雙重作用，只有在水平適當的情況下才會發揮正面作用，過低或過高都不好。

過去一段時間，科學家揭秘了腸道微生物與2型糖尿病的各種關係。

剛發布的HMP2結果，就揭示了數百種在前驅糖尿病發展為2型糖尿病過程中發生變化的分子，會引起胰島素抵抗，可能有助於解釋2型糖尿病的發病機制，也可以用作早期篩查。

2019年初，發表在《自然遺傳學》上一項研究也發現，腸道微生物產生的丁酸，能改善人體的胰島素響應；而另一種產物丙酸的異常，則會提高2型糖尿病的發病風險。

不僅如此，就連神葯二甲雙胍也可以通過腸道微生物來起作用。

不過，最讓奇點糕感到驚訝的還是這個研究的發現，那可是胰島素呀！胰島素行使著生命活動最基本的功能，既能促進葡萄糖吸收，又是調節生物鐘的關鍵，竟然還需要腸道微生物存在才能分泌，真不知道在進化中是怎麼形成的。

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參考文獻：

[1] Qin Zhang et al. Intestinal lysozyme liberates Nod1 ligands from microbes to direct insulin trafficking in pancreatic beta cells. Cell research, Cell Research, 2019, 1–17, https://doi.org/10.1038/s41422-019-0190-3

[2] Perry R J, Peng L, Barry N A, et al. Acetate mediates a microbiome–brain–β-cell axis to promote metabolic syndrome[J]. Nature, 2016, 534(7606): 213.

[3] Hill J H, Franzosa E A, Huttenhower C, et al. A conserved bacterial protein induces pancreatic beta cell expansion during zebrafish development[J]. eLife, 2016.

[4] Hou J C, Min L, Pessin J E, et al. Insulin Granule Biogenesis, Trafficking and Exocytosis[J]. Vitamins and Hormones Series, 2009: 473-506.

[5] Zhang Q, Pan Y, Yan R, et al. Commensal bacteria direct selective cargo sorting to promote symbiosis[J]. Nature Immunology, 2015, 16(9): 918-926.

[6] Schertzer J D, Tamrakar A K, Magalh?es J G, et al. NOD1 activators link innate immunity to insulin resistance[J]. Diabetes, 2011, 60(9): 2206-2215.

頭圖來源：Cell research官網

本文作者 | 低溫藝術家

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