能治療癌症的 除了放療、化療……還有光！

　　文章來源：科學大院

　　治療癌症？你大概會想到手術、放療、化療和免疫治療等方法，不過，你知道嗎，「光」也能對付癌症！

　　光動力療法是一項問世於二十世紀70年代末，並在近幾年得到迅猛發展的選擇性治療新技術。該療法擁有創傷小，選擇性好且毒性低，無耐藥性的優點。

圖1 雙光子動力學療法（圖片來源：上海東方衛視）

　　實現深層腫瘤的光學成像與診療一直是生物醫學和光學等交叉學科研究領域科研人員的努力方向。中科院上海光機所同香港科技大學合作，近期在雙光子光動力治療研究中，利用800nm飛秒激光實現了小鼠深度腫瘤診療，為深層組織腫瘤治療提供了新的診療方案。相關論文」AlPcS-loaded gold nanobipyramids with high two-photon efficiency for photodynamic therapy in vivo」發表在學術期刊Nanoscale上（想看論文請戳「閱讀原文」）。

　　三步看懂光動力療法

　　光動力療法是利用光敏劑、激光和氧分子三種要素治療腫瘤的一種全新方法。看到這裡，你腦袋中是不是有一大堆的疑問：雙光子是什麼？光敏劑又是什麼？它們究竟怎樣治療腫瘤的呢？

　　雙光子：單位光敏劑被激光激發時，需要兩個光子同時參與反應。

　　光敏劑：在光動力治療過程中可以吸收光子並把能量傳遞給氧分子的化合物，它相當於傳遞能量的中介機構。

　　雙光子動力學療法治療腫瘤主要分為三步（動圖由作者繪製）：

　　第一步，精準識別腫瘤細胞。這一步主要由光敏劑與光敏劑遞送載體共同完成。光敏劑遞送載體就像是一輛與光敏劑相匹配的運輸車，將光敏劑運送到目標位置。目前相對高效準確的方式是在載體表面或光敏劑上修飾靶向分子，可以與腫瘤細胞表面的受體進行結合而不會與正常細胞結合，進而通過內吞功能進入腫瘤細胞。

作者繪製

　　第二步，激光照射標記區。當沒有光照射時，光敏劑具有很好的暗穩定性，會「安靜」的待在腫瘤細胞內部，基本不會產生毒副作用。而當激光照射到腫瘤組織時，負載光敏劑的遞送載體會被兩個光子所激發到達單線態，通過系間竄躍到達三線態，因為在三線態的壽命較長，可以與周圍的氧氣、水等發生反應產生單線態氧、超氧根離子、自由基等活性物質，這些活性物質具有強氧化性或強還原性。

作者繪製

　　第三步，消滅腫瘤細胞。活性氧消滅癌細胞的途徑主要有三種：一種是破壞腫瘤組織附近的微血管，引起病灶血供不足，間接導致腫瘤細胞死亡；另一種是可以與細胞內蛋白、DNA、脂質等結合使細胞失活導致腫瘤細胞凋亡、壞死或自體吞噬；還有一種方式是局部誘發非特異性應急炎性反應以及後期的一系列免疫反應，對於抑制和破壞腫瘤具有持續性的系統效應。

作者繪製

　　如何解決兩大難題？

　　目前，基於光動力學療法的光敏劑已投入臨床使用。比如：光敏劑苯並卟啉衍生物單酸在 2000 年被美國食品與藥品監督管理局 （FDA） 批准用於癌症和視網膜黃斑變性的臨床治療；我國第二軍醫大學研製的血卟啉單甲醚也已經上市，被批准用於鮮紅斑痣的臨床治療。

　　但是，光動力療法的臨床應用目前局限於皮膚疾病或者淺表腫瘤。該療法存在的不足之處主要是：1。 光敏劑對腫瘤組織缺乏足夠的靶向性以及光毒性等缺陷；所謂光毒性是指光動力治療結束後，光敏劑無法立即代謝排出體外，當病人接觸太陽光、日光燈等光線時，滯留在正常組織內的光敏劑依然可以進行光動力治療，破壞正常細胞，產生光毒性；2。 由於光敏劑需要與光發生反應，而光在人體組織的穿透能力較差，所以很難進行深層治療。

　　這次，上海光機所在光動力療法研究方面主要解決了光穿透能力差的難題。

　　他們設計並試用了新型金納米雙錐體來負載光敏劑。

　　金納米雙錐體具有化學惰性和很小的生物毒性，更強的局部電場增強和極高的雙光子截面作用。其雙光子作用截面比光敏劑本身要高几個數量級，可以更高效地將能量轉移到附著的光敏劑上，間接地使氧分子敏化，產生更多的活性氧。

　　為了能夠使光線到達更深入的部位，他們採用生物光學窗口（ 即光在生物組織內穿透深度達到最大值的波長區間）的800nm的飛秒脈衝激光照射被標記的部位，同時該波長的激光對正常組織和細胞也具有較小的光毒性。

　　雙光子治癌 效果到底怎麼樣？

　　這種療法對治療深層的癌症究竟有沒有作用？還是用實驗數據來說話吧。

　　實驗人員建立了小鼠腫瘤模型。腫瘤生長2周，體積達到約100-150mm3的大小時，實驗人員將攜帶腫瘤的小鼠隨機分成四組，設置了4組實驗：

　　1。 緩衝溶液（PBS）組；

　　2。 光敏劑：鋁酞菁（AlPcS）組；

　　3。 光敏劑遞送載體：金納米雙錐體（GBP）；

　　4。 光敏劑與遞送載體的複合物（GBP-AlPcS）。

　　第一組實驗作為對照組，其他三組作為實驗組。

　　對四組小鼠分別注射相應的藥物，然後在注射後2小時後，用2.8W/cm2的強度進行30分鐘的800nm飛秒激光照射。分別在第1天和第9天給小鼠注射藥物並照射。治療後每兩天測量體重和腫瘤大小，最終在開始治療18天後，取出代表性小鼠的腫瘤組織。對比療法的腫瘤治療效果以及其對生物體的毒副作用。

　　實驗結果如下圖所示：

小鼠體重與腫瘤體積隨時間的變化（圖片來源：論文）

四組實驗後腫瘤的狀態（圖片來源：論文）

　　結果表明：第4組存在明顯的腫瘤生長抑制。圖2-A表明，所有組的體重呈現適度增長，存活率為100%，說明選用的治療診斷劑沒有明顯的急性毒性。圖2-B趨勢顯示在800nm fs照射下的GBP-AlPcS對腫瘤的生長抑制效果是顯著的。圖3觀察到第4組小鼠腫瘤部位出現明顯的出血性損傷，意味著有效的腫瘤抑制作用。而在研究期間，第1和2組中的腫瘤顯著生長，表明單獨的光照射和單獨的AlPcS注射都不能抑制腫瘤生長。

　　此實驗表明GBP-AlPcS治療診斷劑沒有明顯的急性毒性，而且能明顯抑制體內深部組織腫瘤的生長。

　　為了進一步了解各種方法的治療效果，對各組被治療小鼠腫瘤組織，以及心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟器官分別進行處理觀察，實驗結果分別如圖4、圖5所示：

各實驗組腫瘤切片的細胞形態（上）與細胞凋亡（下）（圖片來源：論文）

來自實驗小鼠的主要器官的染色圖像（圖片來源：論文）

　　如圖4所示，僅在具有GBP-AlPcS治療的腫瘤中觀察到明顯廣泛的腫瘤壞死。在GBP治療組中，散發的壞死區域被惡性細胞包圍，並伴有核異型。這可能是由於fs激光照射下GBP的光熱效應。在PBS-和遊離的AlPcS處理組中，H&E和TUNEL染色切片未顯示任何明顯的腫瘤壞死。結果表明，GBP-AlPcS可用作高效的雙光子動力學治療藥劑。

　　如圖5表明，藥物包括遊離AlPcS，GBP和GBP- AlPcS治療，對包括心臟，肝臟，脾臟，肺臟和腎臟在內的正常組織沒有顯著損傷，代表此療法對正常組織沒有可觀測到的副作用或毒性。

　　未來：穿透力+高精準度都需要！

　　複合物GBP-AlPcS具有從概念驗證到真實臨床實踐的臨床轉化的巨大潛力，實驗結果表明該系統具有改善傳統光動力療法的治療深度和精確度。

　　下一步研究計劃中，研究人員將尋找穿透力更強的光源以及與之匹配的合適的光敏劑，力求在腫瘤治療中同時實現穿透力和高精準度。

　　未來，癌症可能真的能實現「一掃而光」！

　　作者單位：中國科學院上海光學精密機械研究所

　　科學大院是中科院官方科普微平台，由中科院科學傳播局主辦、中國科普博覽團隊運營，致力於最新科研成果的深度解讀、社會熱點事件的科學發聲。

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