Cell：三位學術大咖，打造全新「DNA顯微鏡」

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顯微鏡再次被改造！

細胞和組織中分子的空間結構分析是生物學研究和臨床實踐的基礎。傳統上，研究人員會使用光學顯微鏡、X射線或電子顯微鏡來觀察，而且這些技術還可以在整個大腦中追蹤類似線狀的神經纖維，甚至可以觀察活體小鼠胚胎產生驅動心跳的細胞。

但有一件事是上述顯微技術無法捕捉到的，即細胞在基因組水平上發生了什麼。

近日，來自美國霍華德休斯醫學研究所（HHMI）的生物物理學家Joshua Weinstein、計算生物學家Aviv Regev，以及2018年入選HHMI的新研究員、分子生物學家張鋒發明了一種非傳統的成像方法，稱為「DNA顯微鏡」。它可以實現這一點。該團隊使用DNA標籤來幫助確定樣本中分子的相對位置，而不是依賴於光或任何一種光學儀器。這項新技術未來可以讓科學家們加快免疫療法的發展，幫助患者的免疫系統與癌症作鬥爭。該研究近日已發表在《Cell》上。

Weinstein說：「通過DNA顯微鏡，研究人員可以構建細胞圖像並同時積累大量的基因組信息。這為我們提供了另一角度去觀察曾經無法看到的生物信息。」

Regev說：「這是一種全新的顯微鏡類型，而且它不僅是一種技術，還是一種我們一直以來從未考慮過的途徑。」

到目前為止，顯微技術主要分為兩大類。一種是基於光學。光學顯微鏡可以追溯到17世紀，它依靠可見光來照射樣本。電子顯微鏡、熒光顯微鏡、薄層顯微鏡等，都是基於樣品發射光子或電子的原理。

第二種是基於由顯微鏡定義位置的解剖樣本。然後，計算機程序將每個解剖的片段拼接成完整樣本的圖片。光學成像可以提供亞細胞結構和作用的複雜圖像。基於解剖的顯微鏡可以為科學家提供遺傳信息。

Weinstein和他在麻省理工學院的同事們想要創造一種一勞永逸的方法，即拍攝細胞位置的快照，並拼出驅動它的特定基因序列。

這對研究遺傳多樣性細胞的科學家來說非常重要。Weinstein說：」免疫系統就是一個完美的例子。免疫細胞基因可以變化為單個DNA字母，每種變異都可以引發細胞產生的抗體類型發生顯著變化。當細胞位於組織內時，也可以改變抗體的產生。如果你只關注其中一個，那麼你只看到了部分畫面。」

Regev說，捕捉如此完整的細胞圖像並不需要昂貴的顯微鏡或其他昂貴的設備。你只需要一個樣本和一個移液器。

在這張來自DNA顯微鏡的散點圖數據中，科學家們使用一種演算法來確定分子的相對位置(根據分子基因序列分類的色點)。資料來源：J. Weinstein

在這項研究中，首先，科學家們將實驗室中培養的細胞固定在反應器中，然後把這些分子粘附在RNA分子上，並給每個分子一個獨特的標籤。接下來，該團隊使用化學反應對每個標記的分子進行複製，製造出越來越多的副本，形成了從每個分子的原始位置擴展出來的生長堆。

Weinstein說：「把每一個分子想像成一個向外發射自己信號的無線電發射塔。」

最終，被標記的分子與其他被標記的分子發生碰撞，迫使它們成對地連接在一起。彼此靠近的分子更容易發生碰撞，產生更多的DNA對。離得越遠的分子生成的對就越少。

DNA測序儀會拼出樣品中每個分子的字母，但這需要長達30個小時。於是，研究團隊發明了一種演算法以解碼數據，並將原始數據轉換成圖像。

Weinstein說：「你基本上能重建你在光學顯微鏡下看到的東西。這兩種方法是互補的。即使分子在樣本中是稀疏的，光學顯微鏡也能很好地觀察它們，而當分子緻密，甚至彼此堆積時，DNA顯微鏡就會表現得更好。」

科學家們認為，DNA顯微鏡有一天可以讓科學家們加快免疫療法的發展，幫助患者的免疫系統與癌症作鬥爭。

張鋒說：「每個細胞都有一個獨特的DNA字母或基因型組成。通過直接從正在被研究的分子中捕獲信息，DNA顯微鏡開闢了一條將基因型與表型聯繫起來的新途徑。」

Regev補充說：「這種顯微鏡的可能性是非常大的。我們希望它能激發人們的想像力，從我們從未想過的偉大想法中得到啟發。」

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