《自然》子刊：破解「最毒」乳腺癌隱身之謎！華人科學家發現，三陰乳腺癌竟能截斷抗原出路，難怪免疫治療都沒辦法 | 科學大發現

我們介紹過很多腫瘤抑制免疫系統，實現免疫逃逸的方式。其實，腫瘤還有一種更簡單的方式，逃避免疫系統的監視，那就是：隱身。

隱身的腫瘤會顯得很「冷」，難以被免疫細胞識別，從而無法引起免疫反應。

三陰乳腺癌就精於此道，很多PD-(L)1抑製劑也因此折戟或療效大打折扣。只有20%的三陰乳腺癌組織是PD-L1陽性，而在PD-L1陽性的三陰乳腺癌患者中，又只有10%-18.5%的人對PD-(L)1抑製劑有響應[1]。

隱身問題不解決，大部分三陰乳腺癌患者將繼續受折磨。

最近，德州大學安德森癌症中心的華人科學家楊柳青團隊，為我們揭開了三陰乳腺癌隱身的秘密。他們在小鼠中發現，一種長非編碼RNA（lncRNA）的過量表達，能夠截斷腫瘤細胞展示抗原的必經之路，這是三陰乳腺癌細胞能夠隱身的原因所在。

這個結果還得到了患者臨床數據的驗證。此外，他們還發現該lncRNA能抑制著名的抑癌基因Rb和p53。

這個發現可能破解免疫治療在三陰乳腺癌患者中面臨的困境。並提供一種新的分子標誌，為三陰乳腺癌的早期預防提供可能。相關研究發表在著名學術期刊《自然免疫學》上，論文的第一作者是Qingsong Hu博士[2]。

楊柳青博士（圖片來自安德森癌症中心）

了解器官移植的人都知道，接受移植的患者需要服用免疫抑製藥物，以抵消自身免疫系統對外來器官的排斥。

免疫系統有一個敵我識別功能，通過細胞表面的主要組織相容性複合體（MHC），來分辨「自己人」和「敵人」，這個MCH的作用就相當於是一個身份證[3]。

癌細胞來源於自身的細胞，所以它們也有一個 「自己人」的身份證。不過，癌細胞發生了很多基因突變，會形成獨特的新抗原。這些新抗原會被安裝到身份證上，使身份證發生改變，能夠被免疫系統識別和攻擊，這是免疫治療能夠成功的基礎[2]。

腫瘤新抗原的呈遞和識別（圖片來自aacrjournals.org）

但是有些腫瘤，比較如三陰乳腺癌，很狡猾，它們不知怎麼的，就把新抗原給丟了。沒有了新抗原，免疫系統就不能識別癌細胞了，這是三陰乳腺癌能夠隱身的原因[1]。

一直以來，科學家並不清楚三陰乳腺癌的新抗原是如何丟失的，而這也讓人們對三陰乳腺癌沒有很好的辦法。

近年來，越來越多的lncRNA被發現在腫瘤的發生和發展中發揮著重要作用[4]。

楊柳青博士團隊就曾發現，相比非三陰乳腺癌組織，三陰乳腺癌組織會高表達一種長非編碼RNA——LINK-A，與患者更差的預後有關[5]。

這次，楊博士團隊進一步發現，在LINK-A水平更高的乳腺癌中，浸潤的抗原呈遞細胞和殺手T細胞（細胞毒性T細胞）更少。而對免疫治療響應的患者的乳腺癌組織中，則LINK-A水平更低，浸潤的殺手T細胞更多。

在腫瘤組織中，LINK-A水平與浸潤的T細胞數量有關

這些證據表明，LINK-A可能具有免疫抑制的作用，並且與新抗原丟失有關。

那LINK-A可能通過什麼方式導致新抗原丟失呢？

我們需要先了解細胞展示抗原的過程。

細胞有一種叫肽組裝複合體（PLC）的裝置，位於內質網上，能將細胞內的小蛋白片段（即肽）進行處理，然後轉移到細胞膜上的MHC上。這就是抗原展示的過程。[6]。而癌細胞的新抗原，也是通過PLC展示到細胞表面的。

若PLC被破壞，那腫瘤的新抗原就不能被掛到細胞表面，也就不能被免疫系統識別了。

抗原展示過程（圖片來自trend in biology）

研究人員推測，LINK-A可能會破壞腫瘤的PLC。

於是，他們檢測了三陰乳腺癌患者中PLC蛋白的水平。發現所有對免疫治療無響應的患者，PLC蛋白水平都下降了。

隨後，研究人員進一步在小鼠腫瘤模型中證明，LINK-A高表達會驅動三陰乳腺癌的形成。他們發現，LINK-A會利用一種泛素連接酶，使PLC蛋白被降解。

沒了PLC，腫瘤的新抗原就無法被掛到細胞表面了。這就是三陰乳腺癌隱身的秘密。

此外，研究人員還發現，LINK-A除了能降解PLC外，還能降解P53和Rb這兩種抑癌蛋白，推動腫瘤的發展。

由此可見，LINK-A對三陰乳腺癌的發生和發展是相當重要的。那將其抑制會如何呢？

研究人員用LINK-A抑製劑處理小鼠，然後誘發三陰乳腺癌，發現癌症的發生率大大降低了。期間還發現，乳腺中PLC蛋白的水平更高，浸潤的淋巴細胞更多。

LINK-A抑製劑降低腫瘤發生率

而用LINK-A抑製劑處理腫瘤小鼠，同樣也觀察到腫瘤中PLC蛋白含量更高，免疫細胞更多。並且，腫瘤生長受到明顯抑制，肺部轉移大幅減少。

此外，用LINK-A抑製劑和免疫檢查點抑製劑，聯合治療腫瘤小鼠，則發現能夠大大提升了治療效果，延長小鼠的生存時間，提升存活率。

LINK-A抑製劑促進免疫治療

這個研究為我們揭示三陰乳腺癌隱身的秘密，為破解免疫治療在三陰乳腺癌患者中遇到的困境，奠定了基礎。而這將為很多飽受這個最毒乳腺癌折磨的女性，帶來更多的希望。

此外，考慮到LINK-A在三陰乳腺癌發生和發展中扮演的重要作用，其可能可以作為早期的分子標誌，為該癌症的及時預防和治療提供指導。

編輯神叨叨

三陰乳腺癌隱身的秘密可能不止這一個，要完全脫下它的隱身斗篷可不容易。

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參考文獻：

[1] Jia H, Truica C I, Wang B, et al. Immunotherapy for triple-negative breast cancer: Existing challenges and exciting prospects[J]. Drug Resistance Updates, 2017, 32: 1-15.

[2]Qingsong Hu et al. Oncogenic lncRNA downregulates cancer cell antigen presentation and intrinsic tumor suppression. Nature Immunology, 2019, Doi.org/10.1038/s41590-019-0400-7

[3] Johnsen A K , Templeton D J , Sy M S , et al. Deficiency of transporter for antigen presentation (TAP) in tumor cells allows evasion of immune surveillance and increases tumorigenesis.[J]. Journal of Immunology, 1999, 163(8):4224-4231.

[4] Prensner, J. R. & Chinnaiyan, A. M. Te emergence of lncRNAs in cancer

biology. Cancer Discov. 2011, 1, 391–407.

[5] Lin A, Hu Q, Li C, et al. The LINK-A lncRNA interacts with PtdIns (3, 4, 5) P 3 to hyperactivate AKT and confer resistance to AKT inhibitors[J]. Nature cell biology, 2017, 19(3): 238.

[6] Cresswell P, Bangia N, Dick T, et al. The nature of the MHC class I peptide loading complex[J]. Immunological reviews, 1999, 172(1): 21-28.

本文作者 | 低溫藝術家

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