美沙酮

視頻： 2分鐘神經科學 - 美沙酮

美沙酮以Dolophine等品牌銷售，是一種阿片類藥物，用於阿片類藥物依賴和慢性疼痛管理的阿片類藥物維持治療。[3]美沙酮的解毒可以在不到一個月的時間內相對快速地進行，也可以在六個月內逐漸進行。[3]雖然單劑量具有快速效果，但達到最大效果可能需要長達五天的使用時間。[3]單劑量後約6小時可緩解疼痛[3] [5]長期使用後，肝功能正常的人，效果持續8至36小時。[3] [4]美沙酮通常通過口服，很少注射到肌肉或靜脈中。[3]

副作用與其他阿片類藥物相似。[3]這些經常包括頭暈，嗜睡，嘔吐和出汗。[3]嚴重的風險包括濫用阿片類藥物和減少呼吸的努力。[3]由於QT間期延長，也可能出現心律異常[3]。涉及美沙酮中毒的美國死亡人數從2011年的4,418人[6]下降到2015年的3,300人。[7]劑量越高，風險越大。[8]美沙酮是通過化學合成製成的，並作用於阿片受體。[3]

Methadone於1937年至1939年由Gustav Ehrhart和MaxBockmühl在德國開發。[9] [10]它於1947年被批准在美國使用。[3]美沙酮是世界衛生組織的基本藥物清單，是衛生系統所需的最有效和最安全的藥物。[11] 2013年，全球約生產了41,400公斤。[12]它與其他麻醉藥類似地受到監管。[13]它在美國並不特別貴。[14]

目錄

1 醫療用途

1.1 美沙酮維持

1.2 阿片類藥物排毒

1.3 疼痛

2 不利影響

2.1 戒斷癥狀

2.2 黑匣子警告

2.3 過量

2.4 容忍和依賴

2.5 驅動

2.6 死亡率

3 藥理作用

3.1 行動機制

3.2 代謝

3.3 管理途徑

4 化學

4.1 生物體液中的檢測

5 歷史

6 社會和文化

6.1 品牌名稱

6.2 成本

6.3 爭議

6.4 法規

7 參考

醫療用途

美沙酮維持

美沙酮用於治療阿片類藥物使用障礙。它可以用作維持治療或在較短的時間內用於解毒以控制阿片類藥物戒斷癥狀。

2009年Cochrane評價發現，通過自我報告和尿液/頭髮分析測量，美沙酮在保留治療和減少或停止使用海洛因方面是有效的，但不影響犯罪活動或死亡風險。[15]

美沙酮治療阿片類藥物依賴者遵循兩種途徑之一，即維持或戒毒。[16]美沙酮維持治療（MMT）通常在門診環境中進行。對於那些希望戒除非法使用阿片類藥物的人來說，它通常被規定為單一日劑量藥物。MMT的治療模式不同。治療接受者在專科診所接受美沙酮治療並不罕見，在給葯後約15-20分鐘觀察他們，以減少藥物轉移的風險。[17]

美沙酮治療計劃的持續時間從幾個月到幾年不等。鑒於阿片類藥物依賴性特徵是慢性複發/緩解型疾病，MMT可能是終生的。一個人留在治療中的時間長短取決於許多因素。雖然起始劑量可根據據報道使用的阿片類藥物的量進行調整，但大多數臨床指南建議劑量開始較低（例如劑量不超過每天40毫克）並逐漸增加。[18] [19]

美沙酮維持已被證明可以減少與阿片類藥物注射相關的血源性病毒的傳播，如乙型肝炎和丙型肝炎，和/或艾滋病毒。[18]美沙酮維持的主要目標是減輕阿片類藥物的渴望，抑制戒斷綜合症，並阻止與阿片類藥物相關的欣快效應。

慢性美沙酮給葯最終會導致神經適應，其特徵是耐受和退縮（依賴）綜合征。然而，當在治療中正確使用時，維持治療已被發現是醫學上安全的，非鎮靜劑，並且可以緩解阿片類藥物成癮的恢復。[18]美沙酮已被廣泛用於對阿片類藥物上癮的孕婦。[18]

阿片類藥物排毒

美沙酮在美國以及世界上許多其他地區被批准用於治療阿片類藥物成癮。其用於治療成癮的用途通常受到嚴格監管。在美國，門診治療計劃必須經過聯邦藥物濫用和精神衛生服務管理局（SAMHSA）的認證，並由緝毒局（DEA）註冊，以便開出美沙酮治療阿片類藥物成癮。

疼痛

美沙酮用作慢性疼痛的鎮痛葯，常與其他阿片類藥物一起使用。[20] [21] 由於其對NMDA受體的活性，它可能更有效地對抗神經性疼痛; 出於同樣的原因，對鎮痛作用的耐受性可能低於其他阿片類藥物。[22] [23]

不利影響

精神病學，化學，藥理學，法醫學，流行病學以及警察和法律服務成癮專家從事20種流行娛樂性藥物的鑒賞分析。街頭美沙酮在依賴性方面排名第4，在身體傷害方面排名第5，在社會危害方面排名第5。[24]

美沙酮的不良影響包括：[需要引證]

鎮靜

腹瀉[25]或便秘[25] [26]

沖洗[26]

汗水[26]和出汗[26]

熱不耐受

頭暈[25] [27] [28]或暈倒[25] [27] [28]

弱點[26]

慢性疲勞，睏倦[26]和疲憊

睡眠問題，如嗜睡，[25]入睡困難（失眠），[26] [27]和難以入睡[26]

瞳孔縮小

口乾[25] [26]

噁心[25] [26]和嘔吐[25] [26]

低血壓

幻覺[25] [27]或紊亂[25] [27]

頭痛[26]

心臟問題，如胸痛[25] [27]或快速/衝擊心跳[25] [27] [28]

心律異常[28] [29]

呼吸困難，[25] [27]緩慢或淺呼吸（通氣不足），[25] [27]頭暈，[25] [27] [28]或暈倒[25] [27]

食欲不振，[25] [26]和極端情況下厭食症

體重增加[26]

記憶喪失

胃痛[26]

瘙癢

排尿困難[26]

手，胳膊，腳和腿腫脹[26]

感到焦躁不安[25]或激動不已

心情改變，[26]興奮，迷失方向

緊張[25]或焦慮[25] [27]

視力模糊[26]

性慾下降，[25] [26]錯過月經期，[26]難以達到性高潮，[25]或陽痿[25] [26]

皮疹

癲癇發作

中樞性睡眠呼吸暫停

戒斷癥狀

身體癥狀[引證需要]

頭暈[30]

撕裂眼睛[30] [31]

散瞳（擴大瞳孔）[30]

畏光（對光敏感）

過度換氣綜合症（呼吸過快/過深）

流鼻涕[31]

打哈欠

打噴嚏[31]

噁心，[30] [31]嘔吐，[30] [31]和腹瀉[30]

發熱[31]

出汗[30]

寒戰[31]

震顫[30][31]

靜坐不能（煩躁不安）

心動過速（心動過速）[31]

隱痛30]和疼痛，通常在關節或腿部

疼痛敏感性升高

血壓過高（高血壓，可能導致中風）

認知癥狀[引證需要]

自殺意念

對渴望的敏感性[30]

抑鬱症[30]

自發性高潮

長期失眠

譫妄

幻聽

視覺幻覺

增加對氣味（嗅覺）的感知，無論是真實的還是想像的

性慾明顯下降或增加

憂慮

焦慮[30]

恐慌症

神經質[30]

妄想症

妄想

冷漠

厭食症（癥狀）

據報告美沙酮戒斷癥狀比停用阿片類藥物的半衰期短得多。

美沙酮有時作為口服液體給葯。美沙酮涉及導致嚴重的蛀牙。美沙酮導致口乾，減少唾液對防止腐爛的保護作用。美沙酮相關蛀牙的其他推定機制包括對與阿片類藥物有關的碳水化合物的渴望，牙科護理不良以及個人衛生普遍減少。這些因素與鎮靜相結合，與廣泛的牙齒??損傷的原因有關。[32] [33]

黑匣子警告

美沙酮有以下美國FDA黑匣子警告：[34]

成癮和濫用的風險

可能致命的呼吸抑制

意外攝入致死過量

QT延長

孕婦兒童新生兒阿片類藥物戒斷綜合征

CYP450藥物相互作用

與苯二氮卓類和其他CNS抑製劑（包括酒精）一起使用時的風險。

根據聯邦法律（42 CFR 8.12），在分配美沙酮治療阿片類藥物成癮或戒毒時，需要經過認證的阿片類藥物治療方案。

過量

大多數服用美沙酮過量的人可能會出現以下癥狀：

瞳孔縮小（收縮的學生）[35]

嘔吐[36]

通氣不足（呼吸太慢/淺）[35]

嗜睡，[35]睏倦，定向障礙，鎮靜，反應遲鈍

皮膚涼爽，濕冷（潮濕），面色蒼白[35]

肌肉無力，[35]麻煩保持清醒，噁心

無意識[35]和昏迷[35]

死亡[36]

過量服用呼吸抑制症可以用納洛酮治療[31]。納洛酮優於較新的長效拮抗劑納曲酮。儘管與海洛因和其他短效激動劑相比，美沙酮的作用持續時間要長得多，並且需要重複劑量的拮抗劑納洛酮，但它仍然用於過量治療。由於納曲酮具有更長的半衰期，因此滴定更加困難。如果給予依賴者太大劑量的阿片類拮抗劑，則會導致戒斷癥狀（可能是嚴重的）。當使用納洛酮時，納洛酮將很快被消除，並且停葯將是短暫的。納曲酮的劑量需要更長時間才能從人體系統中消除。治療美沙酮過量的一個常見問題是，由於納洛酮的作用短（相對於極度長效的美沙酮），給美沙酮過量的人服用納洛酮的劑量最初會使人過量服用，但一次納洛酮消失，如果不再服用納洛酮，患者可以重新服用過量（根據攝入美沙酮的時間和劑量）。

寬容和依賴

與其他阿片類藥物一樣，耐受性和依賴性通常伴隨重複劑量而發生。有一些臨床證據表明，與其他阿片類藥物相比，美沙酮對鎮痛的耐受性較低;這可能是由於其對NMDA受體的活性。對美沙酮不同生理影響的耐受性各不相同;對鎮痛特性的耐受性可能會或可能不會迅速發展，但對欣快感的耐受性通常會迅速發展，而對便秘，鎮靜和呼吸抑制的耐受性會緩慢發展（如果有的話）。[37]

駕駛

美沙酮治療可能會削弱駕駛能力。[38]在昆士蘭大學的一項研究中，藥物濫用者比非濫用者更多地參與嚴重的撞車事故。在對一組220名吸毒者進行的研究中，其中大多數是濫用藥物的人，其中17人參與了導致人員死亡的事件，而其他隨機選擇的對照組則沒有參與致命事故。[39]然而，有多項研究證實美沙酮維持病人的駕駛能力。[40]在英國，處方口服美沙酮的人可以在他們圓滿完成獨立醫學檢查後繼續開車，其中包括藥物尿液篩查。許可證將一次發放12個月，即使這樣，只有在他們自己的醫生給予有利的評估後才會發出。[41]接受IV或IM治療的美沙酮治療的個體不能在英國開車，這主要是由於這種使用途徑可能導致的鎮靜作用增加。

死亡

在美國，與美沙酮有關的死亡人數在1999年至2004年的五年期間增加了四倍多。根據美國國家衛生統計中心，[42]以及查理斯頓公報（西弗吉尼亞州）的2006年系列報道。，[43]體檢醫師將美沙酮列為2004年3,849例死亡人數。這一數字從1999年的790人上升。大約82％的死亡人數被列為偶然事件，大多數死亡事件涉及美沙酮與其他藥物（特別是苯二氮卓類藥物）的組合。

據美沙酮物質濫用和心理健康服務管理局召集的專家小組發布了一份名為「美沙酮的報告」，雖然美沙酮死亡人數呈上升趨勢，但美沙酮相關的死亡人數主要不是美沙酮用於美沙酮治療計劃的原因造成的。- 相關死亡率，國家評估報告「。共識報告的結論是「雖然數據仍然不完整，但國家評估會議與會者一致認為，通過非阿片類藥物治療方案以外的渠道分發的美沙酮片或磁碟很可能是美沙酮相關死亡率的主要因素。」[44]

2006年，美國食品和藥物管理局發布了一項關於美沙酮的警告，標題為「美沙酮用於控制疼痛可能導致死亡。」FDA還修改了該藥物的包裝說明書。該更改刪除了有關通常成人劑量的先前信息。查爾斯頓公報稱，「根據疼痛專家的說法，關於"通常的成人劑量"的舊語言可能是致命的。」[45]

藥理

美沙酮通過與μ-阿片受體結合起作用，但對NMDA受體（一種離子型谷氨酸受體）也有一定的親和力。美沙酮由CYP3A4，CYP2B6，CYP2D6代謝，並且是腸和腦中P-糖蛋白外排蛋白的底物。美沙酮的生物利用度和消除半衰期受到實質性的個體差異的影響。其主要給葯途徑是口服。除了耐受性，依賴性和戒斷困難之外，副作用還包括鎮靜，通氣不足，便秘和瞳孔縮小。與其他阿片類藥物相比，停葯期可以延長很長時間，從兩周到幾個月不等。

美沙酮的代謝半衰期與其作用持續時間不同。代謝半衰期為8至59小時（阿片類藥物耐受者約為24小時，阿片類藥物未經治療者為55小時），而嗎啡的半衰期為1至5小時。[5]美沙酮的半衰期長度允許在沒有阿片類藥物的人中長時間展示呼吸抑制作用。[5]

行動機制

左旋美沙酮（R對映體）是一種μ-阿片受體激動劑，其內在活性高於嗎啡，但親和力較低。[46]右旋美沙酮（S對映體）不影響阿片受體，但與谷氨酸能NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體結合，並作為谷氨酸的拮抗劑。美沙酮已被證明可以減少大鼠模型中的神經性疼痛，主要是通過NMDA受體拮抗作用。谷氨酸是中樞神經系統中的主要興奮性神經遞質。NMDA受體在調節長期激發和記憶形成中具有非常重要的作用。NMDA拮抗劑如右美沙芬（DXM，咳嗽抑製劑），氯胺酮（解離麻醉劑），瓦拉明（獸醫麻醉劑）和伊波加因（來自非洲樹Tabernanthe iboga）正在研究其在減少阿片類藥物耐受性發展中的作用並且可能通過破壞存儲器電路來消除成癮/容忍/撤回。作為NMDA拮抗劑起作用可能是美沙酮減少對阿片樣物質和耐受性的渴望的一種機制，並且已被提出作為其治療神經性疼痛的顯著功效的可能機制。右旋形式（右美沙酮）作為NMDA受體拮抗劑，缺乏阿片類藥物活性，已被證明可在慢性疼痛的實驗模型中產生鎮痛作用。美沙酮在大鼠受體中也是一種有效的，非競爭性的α3β4神經元煙鹼型乙醯膽鹼受體拮抗劑，在人胚腎細胞系中表達[47]。

阿片受體，單胺轉運蛋白和NMDA受體的美沙酮[48]

代謝

美沙酮具有緩慢的新陳代謝和非常高的脂溶性，使其比基於嗎啡的藥物更持久。美沙酮的典型消除半衰期為15至60小時，平均值約為22.然而，代謝率在個體之間變化很大，高達100倍，[50] [51]從短至4小時到多達130小時，[52]甚至190小時。[53]這種可變性顯然是由於相關細胞色素酶CYP3A4，CYP2B6和CYP2D6的產生中的遺傳變異性。許多物質也可以誘導，抑制或與這些酶競爭，進一步影響（有時是危險的）美沙酮半衰期。較長的半衰期通常允許每天僅在阿片類藥物戒毒和維持計劃中使用一次。另一方面，迅速代謝美沙酮的人可能需要每天兩次給葯以獲得足夠的癥狀緩解，同時避免其血液濃度和相關效應的過度高峰和低谷。[52]這也可以使一些這樣的人的總劑量更低。鎮痛活性短於藥理學半衰期;用於控制疼痛的劑量通常需要每天多次劑量，通常將每日劑量除以8小時間隔給葯。[54]

主要代謝途徑涉及CYP3A4在肝臟和腸道中的N-去甲基化，得到2-亞乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷（EDDP）。[1] [55]通過第二次N-去甲基化產生的該非活性產物以及無活性的2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基-1-吡咯啉（EMDP）在美沙酮的那些尿液中是可檢測的。

美沙酮及其兩種主要代謝產物

Methadone

EDDP

EDMP

給葯途經

美沙酮診所最常見的給葯途徑是外消旋口服液，但在德國，傳統上只使用R對映體（L光學異構體），因為它是大多數所需阿片類藥物作用的原因。[52] ]由於較高的生產成本，單異構體形式變得不太常見。

美沙酮有傳統的避孕藥，舌下含片，以及兩種不同的配方，供人飲用。可飲用的形式包括可立即分配的液體（在美國以Methadose出售）和「Diskets」（在街上稱為「waifers」或「餅乾」），這些片劑旨在快速分散在水中用於口服給葯。以類似於Alka-Seltzer的方式使用。液體形式是最常見的，因為它允許更小的劑量變化。當通過注射口服給葯時，美沙酮幾乎同樣有效。口服藥物通常是優選的，因為它提供了安全性，簡單性，並且代表了從成癮中恢復的那些藥物濫用注射劑的一步之遙。美國聯邦法規要求在成癮治療計劃中使用口頭表格。[56]注射美沙酮藥丸會導致靜脈萎陷，瘀傷，腫脹，甚至可能導致其他有害影響。美沙酮藥丸通常含有滑石粉，注射後會在血液中產生一團微小的固體顆粒，導致許多輕微的血栓。[57] [58]這些顆粒在注射前不能被過濾掉，隨著時間的推移會累積在體內，特別是在肺部和眼睛中，會產生各種併發症，如肺動脈高壓，不可逆和進行性疾病。[59] [60] [61]以Methadose品牌銷售的配方（用於口服給葯的調味液體懸浮液，通常用於維護目的）也不應注射。[62]美國聯邦法規要求在成癮治療計劃中使用口頭表格。[56]

英國美沙酮片包裝中的資料單張聲明該片劑僅供口服使用，任何其他途徑使用均可造成嚴重傷害。除了這種警告之外，現在已將添加劑加入到片劑配方中，以便通過IV途徑使用它們更加困難。[63]

化學

檢測生物液體

美沙酮及其主要代謝產物2-亞乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷（EDDP）通常在尿液中作為藥物濫用測試程序的一部分在血漿或血清中進行測量，以確認中毒的診斷。住院受害者，或全血協助進行交通或其他刑事犯罪或猝死案件的法醫調查。在解釋結果時考慮美沙酮的使用歷史，因為慢性使用者可以對能夠使阿片類藥物天真的個體失去能力的劑量產生耐受性。慢性使用者通常具有較高的美沙酮和EDDP基線值。[64]

歷史

40 mg of methadone

美沙酮於1937年在德國由I.G.的科學家開發。Farbwerke Hoechst的Farbenindustrie AG正在尋找可用現有前體製造的合成阿片類藥物，以解決德國的鴉片短缺問題。[65] [66] 1941年9月11日，Bockmühl和Ehrhart申請了一種合成物質的專利申請，他們稱之為Hoechst 10820或Polamidon（德國常用的名稱），其結構與嗎啡或阿片類生物鹼只有輕微關係。（Bockmühl和Ehrhart，1949年[完全引用]]它於1943年上市，並在二戰期間被德國軍隊廣泛使用。[65]

20世紀30年代，哌替啶（哌替啶）在德國投入生產;然而，由於早期研究中發現的副作用，美沙酮的生產，然後以Hoechst 10820的名稱開發，未被推進。[67]戰爭結束後，所有德國專利，商品名稱和研究記錄均被盟軍徵用並徵用。I.G.的研究工作記錄Farbwerke Hoechst的Farbenkonzern被美國商務部情報部門沒收，由美國國務院技術工業委員會調查，然後被帶到美國。[65]該委員會發表的報告指出，雖然美沙酮可能會使人上癮，但它比嗎啡產生的鎮靜和呼吸抑制更少，因此作為一種商業藥物很有意思。[65]

在20世紀50年代早期，美沙酮（大多數是外消旋鹽酸鹽混合物）也被用作鎮咳葯[68]。

在1937年發現哌替啶（醫藥中使用的第一種合成阿片）之後的三十多年中，異美沙酮，諾拉美沙龍，LAAM和去甲美沙酮首先在德國，英國，比利時，奧地利，加拿大和美國開發。這些合成阿片類藥物具有增加長度和深度的飽腹感，並且由於其長的代謝半衰期和μ阿片受體位點的強受體親和力而產生非常強的鎮痛作用。因此，它們通過抑製藥物的渴望，賦予美沙酮的大部分飽腹和抗上癮作用。[69]

直到1947年，該藥物被美國醫學會藥劑學和化學理事會授予通用名稱「美沙酮」。自I.G.的專利權Farbenkonzern和Farbwerke Hoechst不再受到保護，每個對該配方感興趣的製藥公司只需1美元即可購買美沙酮的商業生產權（MOLL 1990）。

美利雄於1947年被禮來公司（Eli Lilly and Company）引入美國，作為商品名為Dolophine的鎮痛劑。[65]

商品名Dolophine由Eli Lilly在第二次世界大戰後創建並在美國使用;納粹領導人阿道夫希特勒下令製造美沙酮或以他的名字命名的品牌"Dolophine"是一個都市傳奇。「Dolo」源自拉丁語中的pain，dolor和finis，意思是「結束」。因此，Dolophine字面意思是「痛苦結束」。[70]貶義詞「阿道芬」（從未廣泛使用的藥物名稱）在20世紀70年代早期出現在美國，作為上述城市神話的參考，商品名為Dolophine是Adolf Hitler的參考。[71] [72] ]

社會與文化

品牌名稱

品牌名稱包括Dolophine，Symoron，Amidone，Methadose，Physeptone，Metadon和Heptadon等。

成本

在美國，通用的美沙酮片劑價格便宜，每個定義的每日劑量的零售價格從0.25美元到2.50美元不等。[73]品牌美沙酮片可能會花費更多。

美國的美沙酮維持診所可能包括私人保險，醫療補助或醫療保險。[74]醫療保險包括處方葯福利下的美沙酮，醫療保險D部分，何時用於治療疼痛，但不能用於阿片類藥物依賴治療，因為它不能在零售藥房為此分發。[75]在加利福尼亞州，美沙酮維持治療包含在醫療福利中。患者接受美沙酮維持治療的資格也取決於他們參加藥物濫用諮詢。[76]美國退伍軍人事務部（VA）酒精和藥物依賴性康復計劃為註冊VA醫療保健系統的合格退伍軍人提供美沙酮服務。[77]

美沙酮維持治療（MMT）成本分析通常將門診就診費用與非法阿片類藥物使用的總體社會成本進行比較。[78] [79]美國國防部於2016年進行的初步成本分析確定，美沙酮治療（包括心理社會和支持服務）平均每周可能花費126.00美元或每年6,552.00美元。[80]

截至2015年，中國擁有最大的美沙酮維持治療計劃，在27個省的650多家診所中擁有超過25萬人。[81]

爭議

美沙酮替代治療阿片類藥物成癮在社會科學中因其在成癮者社會控制中的作用而受到批評。[82]有人認為，美沙酮在抑製成癮方面的作用不大，不能重新定位，並保持對授權渠道的依賴。一些作者對該藥物的廣泛使用進行了福柯分析，並在監獄，醫院和康復中心等機構中使用。[83]這種批評的核心是物質成癮與疾病模型重新構建的概念。因此，美沙酮模仿阿片類藥物的影響並使吸毒者服從，被標記為「治療」，因此模糊了「管理不受歡迎的人」的紀律目標。[82]

法規

美沙酮是加拿大的附表I控制物質和美國的附表II，ACSCN為9250，2014年的總製造配額為31,875公斤。美沙酮中間體也受ACSCN 9226的控制，也屬於附表II，配額為38,875公斤。在世界上大多數國家，美沙酮同樣受到限制。使用的美沙酮鹽是氫溴酸鹽（遊離鹼轉化率0.793），鹽酸鹽（0.894）和HCl一水合物（0.850）。根據1961年「聯合國麻醉品單一公約」，美沙酮也作為附表一控制物質在國際上受到管制。[85] [86]

在俄羅斯，美沙酮治療是非法的。俄羅斯首席衛生檢查員Gennadiy Onishchenko在2008年聲稱衛生官員不相信治療效果。相反，醫生鼓勵立即停止吸毒，而不是美沙酮替代療法需要的漸進過程。人們經常服用鎮靜劑和非阿片類鎮痛葯來應對戒斷癥狀。[87]

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