專訪 | 孫秀蓮博士：當前細胞與基因治療藥物註冊、商業化生產的必由之路

隨著諾華的Kymriah與kite的Yescarta相繼獲批上市，全球生物醫藥時代開啟。越來越多的企業和研究團隊希望加快研究進程，順利進入臨床試驗階段，直至最終獲得藥物批件。但是，隨著國家將基因療法納入GMP管理體系，並逐漸加強管控，如何完成符合GMP標準的藥物/病毒載體的製備，便成為一個嚴峻課題。

質言之，如何在GMP系統下生產用於CAR-T的慢病毒載體以及用於基因治療的腺相關病毒、腺病毒等載體；如何基於CAR-T產品無法除菌過濾的工藝特點，在絕對隔離A級環境下，完成病毒的除菌過濾和分裝並加以證明其合規性；如何從工藝過程式控制制上證明最終出廠產品是無菌的，均是免疫治療產品能否通過IND申報，並最終上市的關鍵。

基於此，宜明（北京）細胞生物科技有限公司推出全新C+A級（隔離器）GMP廠房，為國內外企業提供IND申報的一站式服務，包括了工藝轉移、工藝開發、GMP病毒生產包裝、T細胞轉染及檢測，申報材料編寫等。

基因治療產品的生產過程是複雜而昂貴的，需要專有的廠房設施和設備，更加需要豐富的商業化病毒包裝經驗和雄厚的技術儲備。企業自建廠房需要大量的固定資產投入，還要面臨工藝放大等技術難題，這無疑會增加投入成本，延遲上市時間。故此，基於質量源於設計（QbD）與共享病毒、細胞研發技術平台是當前基因及細胞治療藥物註冊、商業化生產的產業技術平台，具有資質的CDMO專業公司應運而生。

宜明細胞成立於2015年，專家團隊來自哈佛大學、霍普金斯大學、馬里蘭大學、加拿大哥倫比亞大學（UBC）等國際知名院校的院士或研究員，在細胞治療及基因治療領域擁有十餘年的產業經驗。近年來全面致力於臨床細胞治療技術的開發和應用、為基因治療產業化提供整體解決方案，作為臨床級病毒生產的先行者之一，宜明細胞已經開發出一套專用的高效系統，用於生產超高滴度慢病毒、腺相關病毒（AAV）載體。結合全新的GMP廠房，宜明細胞必將進一步推動國內幫助各基因治療企業加速研發進程，降低研發生產成本，讓科技進步早日造福國內患者。

臨床級病毒生產有巨大的市場需求，但是要實現符合客戶需求的製品還是有非常大的挑戰，宜明細胞將如何滿足市場和監管的要求，帶著這些疑問，近日，宜明細胞首席技術官CTO、山東大學齊魯醫院教授、博士生導師，國家優秀青年科學基金獲得者孫秀蓮博士接受了採訪。

孫秀蓮博士

宜明細胞首席技術官CTO、山東大學齊魯醫院教授、博士生導師，國家優秀青年科學基金獲得者 ， 泰山學者特聘專家 ，加拿大不列顛哥倫比亞大學醫學院博士、博士後。先後師從法國國家醫學科學院外籍院士韓忠朝醫生和加拿大生命健康院士宋偉宏院士; 在國際著名雜誌 Nature,Cell 等數十幾個雜誌發表文章。

C+A的GMP設計是源於什麼樣的考慮？

目前國內外細胞及基因治療的GMP廠房相當一部分廠家設計的為B+A，但是存在一個比較大的缺陷，即B+A廠房僅僅是相對A級，無法做到絕對的無菌。由於細胞及基因治療產品生產工藝的特殊性，在生產、純化過程中，不可避免的會將部分的生產過程置於B級環境下生產，無法做到絕對的無菌，在一定程度上違反了無菌製備的原則。

孫秀蓮博士說：「宜明細胞嚴格按照國家法規的要求，結合生物製品生產工藝的特點，引入無菌隔離器，使得質粒、病毒載體、細胞轉染等核心生產步驟完全在A級環境下操作，實現絕對的無菌生產，全方位提高細胞和基因治療產品的安全性。」

圖片由宜明細胞提供

對於病毒CDMO有需求的用戶最關注什麼問題？

隨著美國、歐洲多款細胞治療產品的獲批上市，國內細胞及基因治療企業也在緊跟國際步伐。雖然治癒率日漸提高，但安全性仍然是細胞和基因治療藥品的一個至關重要的影響因素。作為細胞治療藥物核心的中間產品，對於質粒載體、病毒載體生產過程中的產品安全性控制就先的格外重要。為此CFDA、中檢院、中國醫藥生物技術協會、藥典委員會等官方機構出台多個相應法規指南規範此類產品研發。

孫秀蓮博士認為企業關注的最核心問題主要體現在三個方面：

（1）整個生產過程中全部的耗材、試劑等要達到無菌、藥用級別，從根源控制產品的安全性；

（2）生產的核心生產過程要做到絕對的無菌，即絕對的A級環境生產，避免任何來源的污染；

（3）建立符合法規要求的質量控制標準

孫博士還特別指出，宜明細胞的用戶為細胞及基因治療企業，而最終的用戶為身患絕症的患者，保證產品的絕對無菌、最大程度的安全性，即是對產品的負責，也是我們對於生命的敬畏。

如何做到不同類型的病毒有封閉和良好的質量控制？

對於這樣的問題，孫秀蓮博士給出了宜明細胞三個非常重要的生產與質控設計環節：

（1） 不同類型的產品不可同時生產，宜明細胞有1條GMP質粒、3條GMP病毒生產線、6條細胞治療產品生產線，每條線只能同時生產一個產品，從根源確保交叉污染的可能性；

（2） 清場及驗證：宜明細胞按照生物製品的要求，建立了嚴格的清場程序及標準，每一批次病毒生產完畢後，嚴格按照程序進行清場工作，並進行設備的清潔驗證進一步減少交叉污染的可能性；

（3） 硬體及設施：宜明的GMP廠房通過無菌隔離器實現絕對的A級生產，同時人流、物流通道全部為單向流通道，避免了交叉污染的可能。

圖片由宜明細胞提供

監管對第三方外包平台審評態度是什麼？

這個條件是否讓客戶放心遞交IND申請和開展臨床試驗？

現在我國實行上市許可持有人制度，藥品研發機構、科研人員、企業均可委託第三方外包平台來生產。

孫秀蓮博士說：「宜明細胞可提供技術轉移服務、技術開發服務、完整的上市材料編寫服務，IND申報成功後，宜明細胞可以對客戶進行生產技術轉移；客戶如果需要持續合作，宜明細胞可提供完整的材料編寫，註冊服務。」

臨床級病毒的成本很高，宜明細胞的優勢是什麼？

目前細胞及基因產品價格居高不下，與整個生產過程的成本高昂有很大的關係，而臨床級病毒載體的生產成本佔據最大的比例，如何降低成本，生產出能讓患者用的起的藥物，是目前行業面臨的一個很大的難題。

宜明細胞的優勢是採用C+A廠房設計標準，實現在絕對A級環境下的生產、灌裝，相較於B+A廠房，整個運營成本大大降低，同時憑藉我們在病毒載體的多年的研發、生產經驗，多批次GMP病毒產品的成功放行經驗及技術積累，使得生產成本進一步降低，在保證GMP病毒質量符合國家法規要求的同時，對於成本的控制，是我們目前最大的優勢，也解決了目前細胞治療產業的一大難題.

圖片由宜明細胞提供

中國細胞與基因治療的市場發展趨勢？

2018年全球估計有1800萬新增癌症病例以及960萬癌症死亡病例，而我國有新發病例數380.4萬例以及死亡病例229.6萬例，相當於我國佔據全球癌症新發病人數的20%以上，市場迫切需要有突破性效果的治療產品，細胞與基因治療被認為是最有希望的攻克癌症的療法，未來市場發展廣闊。此外在罕見病、慢性病等領域，細胞與基因治療同樣表現出令人驚喜的效果，我國在慢性病領域同樣有著巨大的病患人群，因此我們非常看好中國細胞與基因治療的市場發展趨勢。

QbD在產品註冊階段提供了更好的質量控制策略以及市售應該遵循的標準法定註冊狀態，良好的質量管理體系可以降低CAT-T研發註冊、市售生產所缺乏證明的無菌要求。而共享細胞平台可以加速細胞規範化註冊及生產活動，讓不具備上述要求的細胞與基因治療生物企業能更快且有效的完成產品註冊及商業化生產。因此，我們認為QbD概念和共享細胞平台應該是未來我們國家的發展方向。

結語

在宜明細胞生物全新GMP廠房即將開業之際，我們認為其領先的硬體建設、嚴格的GMP運行體系和專業強大的國際團隊，未來一定會為推動細胞與基因治療產業發展，最終惠及更多的患者！

開業典禮

宜明細胞將於 6.30日（本周末）舉辦【GMP病毒載體CDMO平台開業典禮】，公司的首席技術官孫秀蓮教授和質量總裁劉雙生老師將就GMP病毒的生產工藝和質量體系做精彩的報告，鑒於人員眾多，目前僅對優先報名者提供GMP廠房參觀的機會，歡迎廣大業內人士報名、蒞臨指導。

慶典儀式地址：濟南市歷城區大正路1777號葯谷產業園12號樓1樓

聯繫電話：15634890218

備註：點擊「閱讀原文」報名參加典禮。

往期精選

圍觀

酸奶竟然只降低男性患腸癌的風險！

熱文

多巴胺獎勵：快樂刷刷手機就來了

熱文

延年益壽，它做到了！

熱文

「左膀右臂」助力腫瘤免疫研究

熱文

基因編輯找到「國產」自閉症獼猴模型

End

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！