糖尿病患者合併冠心病，二甲雙胍仍是首選降糖葯嗎？

健康 06-27

2019 年 6 月 1 日第 13 屆東方心臟病學會議（OCC 2019）期間，郭藝芳教授圍繞合併冠心病的糖尿病患者是否應將二甲雙胍做為一線降糖葯，從以下幾個方面闡述了自己的觀點：

1. 我們治療疾病的目的不應局限於糾正某些異常的參數，而是在於改善患者生存質量與臨床預後，延長患者壽命。

2. 大血管併發症是糖尿病患者致死致殘的主要原因。對於合併冠心病的糖尿病患者，我們的治療目標應該是在降糖的同時有效心血管併發症的風險。如果一種藥物僅能降糖，不能改善心血管預後，則不能稱之為理想的降糖葯。

3. a-受體阻滯劑降壓效果肯定，曾是臨床廣泛應用的一線降壓藥物，但因其缺乏心血管獲益的證據，被剔除一線降壓藥物之列。

在降糖領域亦應如此。如果一種藥物僅能降糖但不能降低心血管風險，勢必將會被歷史所拋棄。

4.二甲雙胍沒有心血管獲益的臨床研究證據。

迄今已完成的關於降糖藥物的大型隨機化臨床研究共有 21 項，包括：UGDP, UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT, HEART2D, DIGAMI 2,PROactive, BARI 2D, RECORD, ORIGIN, SAVOR-TIMI53, EXAMINE, TECOS, ELIXA,EMPA-REG OUTCOME, IRIS, LEADER, SUSTAIN-6, CANVAS, ACE, TOSCA IT, EXSCEL,DECLARE-TIMI 58, Harmony Outcomes, CARMELINA, CAROLINA。

這些研究中沒有一項是專門針對二甲雙胍設計的。

5. 很多學者常常將著名的 UKPDS 研究作為二甲雙胍心血管獲益的「鐵證」而大肆宣講。然而，只要研讀該研究全文就會發現實際情況並非如此，因為 UKPDS 研究根本不是針對二甲雙胍設計的隨機化臨床試驗。

UKPDS 33 研究旨在探討與常規降糖治療相比，應用磺脲類藥物或胰島素強化血糖控制對 T2DM 患者微血管與大血管併發症發生率的影響；UKPDS 34 是針對 UKPDS 研究中 1704 例超重或肥胖患者的亞組分析（並不是真正的 RCT），旨在探討與磺脲類藥物或胰島素相比，應用二甲雙胍強化降糖對肥胖或超重的初診 T2DM 患者終點事件的影響。比較了接受二甲雙胍（342 例）、氯磺丙脲（265 例）、格列本脲（277 例）或胰島素（409 例）強化降糖治療的療效。結果表明與胰島素或磺脲類藥物治療相比，T2DM 患者應用二甲雙胍有助於降低糖尿病相關終點事件發生率，且較少增加體重。

更為很多學者津津樂道的是 UKPDS 80，這實際上是 UKPDS 33 的延長期隨訪，其證據力度並不能等同於 RCT。在延長期隨訪階段受試者治療方案不受約束，前 5 年門診隨訪，對不能到醫院者每年問卷調查，後 5 年全部問卷調查。數據可靠程度顯著下降。

隨訪階段，4209 例受試者中失訪人數多達 1525 例，僅有 279 例服用二甲雙胍的患者參加了延長期隨訪，完成隨訪者僅有 136 例。

這一研究不僅不是專門針對二甲雙胍的研究，並且其證據力度是非常弱的。由此可見，對於二甲雙胍的心血管獲益，UKPDS 根本算不上是「鐵證」，充其量只是一個「土證」。

6. 很多專家認為二甲雙胍可以降低體重，但被視為二甲雙胍心血管獲益的聖經 UKPDS 研究結論是該葯「較少增加體重」而非減輕體重。

如果將 UKPDS 作為二甲雙胍心血管獲益的證據，就應該將其」較少增加體重」這個結論一併採信，而不應該只看到對自己有利的結論卻忽略自己不喜歡的結論。

7. 如果哪位專家強調二甲雙胍具有肯定的心血管獲益證據，您只需回答一句話：「既然有如此充分的證據，為何其說明說中的適應證僅僅限於降糖？為何國內外葯監部門沒有批准該藥用於降低糖尿病患者的心血管風險？」

8. 二甲雙胍的確是很優秀的降糖葯，其降糖效果肯定、低血糖風險小、不良反應較少、價格適中。

在 GLP-1 與 SGLT-2 上市之前，這些特點足以支撐二甲雙胍作為一線降糖藥物，完全沒有必要為其賦予太多不可能完成的任務，更不應將其過度神華。

9. GLP-1 與 SGLT-2 抑製劑開創降糖治療新紀元。

迄今已完成的 8 項 RCT 研究包括：1. 度拉糖肽——REWIND 研究（陽性結果）；2. 艾塞那肽——EXSCEL 研究（中性結果）；3. 利拉魯肽——LEADER 研究（陽性結果）；4. 利西拉來——ELIXA 研究（中性結果）；5. 索馬魯肽——SUSTAIN-6 研究（陽性結果）；6. 卡格列凈——CANVAS 研究（陽性結果）；7. 達格列凈——DECLARE-TIMI58 研究（陽性結果）；8. 恩格列凈——EMPA-REG 研究（陽性結果）。

其中利拉魯肽、卡格列凈與恩格列凈均已被美國 FDA 批准用於糖尿病患者心血管事件風險的適應證（這與二甲雙胍形成鮮明反差）。

10. 在國內外現行指南中，SGLT-2 抑製劑與 GLP-1 的地位逐漸提升。細讀 2019 年 ACC/AHA 心血管病一級預防指南、2019 年 ADA 診療標準、2018 年 ADA/EASD 專家共識等指南性文件不難發現，二甲雙胍雖然仍被推薦為一線用藥，但是在合併心血管病及其危險因素的糖尿病患者中，兩類新葯的地位在持續上升，二甲雙胍的地位已呈現出下降趨勢。

11. 目前尚沒有盡善盡美的降糖藥物：二甲雙胍缺乏心血管保護作用，而兩類新葯價格較昂貴（如下表）。