《細胞》子刊：人人都是嵌合體！科學家在肝臟和胰腺中發現大量長壽細胞和蛋白，年齡嵌合可能存在於人類所有組織器官丨科學大發現

依稀是初中時節，那個非主流的年代，有一句酸話叫「7年之後，人的細胞會完成一次完整的更替，你已經是一個全新的你了。」

咳咳，這個「7年」的出處奇點糕不得而知，反正這句話，是萬萬沒有道理的。

不同組織和器官的細胞生命周期不同，某些細胞長壽如神經元和心肌細胞，在生命之初形成，全程陪同人類生老病死。（關於神經元能否再生這個問題，歡迎點擊查看奇點糕為您帶來的科研界反轉大戲）

但是，身體的秘密，遠不止已知的那麼簡單。

索爾克生物研究所的Martin W. Hetzer教授和其團隊的研究成果告訴我們，在我們的身體中，除了神經元和心肌細胞，竟然還有其他細胞「長生不老」！

負責解毒的肝臟，大部分細胞都是老古董；和糖尿病息息相關的胰腺，分泌胰島素的β細胞很多都停止更新，同時也有一部分保持分裂。研究發表在《細胞·代謝》上[1]。

說白了，我們身體的組織中存在著比想像中更多的年齡嵌合體，一半十八一半八十，也不僅僅是科幻場景。

通訊作者Martin W. Hetzer教授

（圖源：salk.edu）

研究細胞壽命這個事，從未停止，但是也沒怎麼得到過特別明確的結果。神經元和心肌細胞這樣的長壽細胞，在整個生命過程這種幾乎不會更新，一直努力工作不退休，工齡幾乎和人類壽命一樣漫長[2]。它們是如何在幾十年甚至一百多年的時間裡維持功能完整和蛋白質穩態的，一直是科學家們想要搞清楚的問題。

想要更好地觀察細胞形態功能，最好的辦法當然就是，成像。在這項研究中，研究人員用15N標記小鼠細胞和蛋白質，使用多同位素質譜成像（MIMS）和掃描電子顯微鏡（SEM），將被標記的核酸和蛋白質變得可視化，從而量化不同細胞和組織中被標記的核酸和蛋白質含量。

實驗過程和結果一覽

參與實驗的小鼠的父母，在懷孕前後的飼料都以15N為基礎，所以在小鼠斷奶之前，它是完全被15N標記的。在小鼠斷奶之後，一部分小鼠繼續接受15N飼料，另一部分小鼠換為正常的14N飼料。更換飼料的這部分小鼠之後的新生細胞，就是以14N為原料，這樣，就可以通過小鼠細胞中的15N/14N比例來判斷細胞的年齡。

一切準備就緒，研究人員打算先用神經元來試個水。

更換飼料6個月後，研究人員對小鼠中樞神經系統不同區域的神經元15N水平進行了測定。和預期的一樣，所有神經元細胞核中都保留了明顯的15N，15N/14N的比例大約是自然比值的5-19倍。研究人員決定以此為標準，即15N/14N的比例達到自然比值5.5倍，就判定這個細胞為老齡細胞。

小鼠神經系統成像，綠色表示15N信號較弱，紫紅色表示15N信號最強

然而，就是在研究人員決定拿來試水的神經系統，利用新技術，竟然也有點意外收穫。研究人員發現，小鼠的皮質層內皮細胞竟然也是「祖宗輩兒」的老齡細胞，和神經元的年齡差不多大！直到小鼠更換飼料26個月，依然可以觀察到小鼠皮質層內皮細胞中保留了15N，血管周圍的成纖維細胞和少突膠質細胞的15N//14N比例達到了自然值的20倍。

也就是說，大腦中年齡嵌合的組織遠比我們想像得多，不僅神經元，血管內皮細胞和周圍成纖維細胞等的壽命都超出了預期。

反正震驚的大幕已經拉開，技術是現成的，只看了神經系統有點虧，別的組織也看一眼吧。

更換飼料6個月和18個月後的肝細胞新老細胞比例

灰色為老齡細胞，白色為新細胞

肝臟的再生能力在圈裡可是有赫赫威名的。在組織損傷之後，肝細胞及時分裂再生，維持功能[3]。但是，誰能想到，健康小鼠的大多數肝細胞和神經元一樣古老呢？更換飼料6個月和18個月後，小鼠的中央靜脈、門靜脈和毛細血管附近的老齡肝細胞比例達到了90%以上。

接下來看看胰腺。分泌腺有多重要，看看奇點糕寫過多少糖尿病的相關文章，就可以深刻感受到了。研究人員發現，分泌胰島血糖素和胰島素的α細胞和β細胞都含有大量的15N（70%以上），將近1/4的細胞年齡和神經元類似，屬於元老級細胞。但同時，β細胞也沒有停止更新，研究人員依然可以觀察到未成熟的胰島β細胞。

胰腺中的老細胞（粉色箭頭）和新細胞（白色箭頭）

而且，不僅細胞是年齡嵌合體，細胞里的蛋白質也是。研究人員發現，老齡β細胞內的蛋白質，有和神經元一樣衰老的，也有新生的。

總之，研究人員最後提出了這樣的假設：其實年齡嵌合就是成年人組織的一個共有特徵吧？其實一點都不稀有吧？

感謝這項新的可視化技術，我們好像又離身體的秘密更近了一步。同時，獨特的年齡嵌合結構將為細胞功能維持和修復機制提供更多的新思路，一些衰老相關的疾病，也一定會出現新的相關解決方向。

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參考文獻：

[1] e Drigo R A, Lev-Ram V, Tyagi S, et al. Age Mosaicism across Multiple Scales in Adult Tissues[J]. Cell metabolism, 2019. DOI:10.1016/j.cmet.2019.05.010

[2] De Anda F C, Madabhushi R, Rei D, et al. Cortical neurons gradually attain a post-mitotic state[J]. Cell Research, 2016, 26(9): 1033-1047. DOI:10.1038/cr.2016.76

[3] Malato Y, Naqvi S, Schurmann N, et al. Fate tracing of mature hepatocytes in mouse liver homeostasis and regeneration[J]. Journal of Clinical Investigation, 2011, 121(12): 4850-4860. DOI:10.1172/JCI59261

頭圖來源：jstor.org

本文作者 | 王雪寧

誰還不是個嵌合體了

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