Nature：FOX轉錄因子突變方式詮釋前列腺癌治療新靶點

基因突變是物種不斷進化的動力泉源，與此同時基因突變也可能導致癌症。人體中基因變異的方式各有不同，如今密歇根大學羅蓋爾癌症中心的研究人員發現了基因突變的三種方式。該研究結果發表在《Nature》雜誌上。

DOI: 10.1038/s41586-019-1347-4

FOXA1是轉錄因子FOX家族中的一員。在人類基因組中有50個FOX基因，FOX轉錄因子在生物的進化和發展過程中起到調節作用。FOXA1更是與多種癌症並與前列腺癌、乳腺癌、胃癌等癌症相關。

人們曾經在前列腺癌中發現FOXA1發生過突變，但其生物學功能尚不清楚。科學家們還不確定FOXA1是一種致癌基因還是一種抑制腫瘤的基因。搞清楚基因突變方式對尋找癌症治療方式以及理解不同患者對治療有著不同反應有著重要的意義。

主要研究者（從左至右依次為Xuhong Cao, Arul Chinnaiyan, Dan Robinson）

圖片來源：密歇根大學羅傑爾癌症中心

密歇根大學分子和細胞病理學研究生Abhijit Parolia表示：「我們發現相同的基因可以通過三種不同的方式轉化為致癌基因。一種方式就是在細胞核內快速移動；另一種方式是與染色質緊密結合；還有一種方式就是無限擴大。」

研究人員發現FOXA1以這三種不同的方式進行突變，從而誘發前列腺癌。他們根據基因突變的特點他們分為「快」、「猛」、「響」。

速度的較量

第一種突變的特點在於速度。如司機在市區道路上高速行駛， 超速行駛的代價就是出現車禍現場。同樣，FOXA1轉錄因子在DNA中的傳播速度更快，這就誘發雄激素受體激活促癌基因的表達。這些突變往往出現在前列腺癌早期。

激情的表達

第二類突變方式有些狂暴。這種突變會與DNA緊密結合，使得癌症具有侵略破壞性。這種突變導致部分FOXA1分子被切斷。這個截短的分子與DNA緊密地結合在一起，阻止了正常的FOXA1結合。這些突變存在於致死激素治療抗性前列腺癌中，並促進癌症擴散到遠處。

「聲」高蓋主

第三類突變方式就是搶佔「C位」不斷壯大。FOXA1基因組位置不斷進行重新複雜的排列，造成FOXA1或其他致癌基因過度表達。換句話說，擴增的致癌基因以生物學上能聽到的最大音量工作。這可能發生在早期和轉移性癌症中。

Rogel癌症中心的研究小組現在除了對三種新的FOXA1突變進行分類外，還明確了FOXA1作為致癌基因驅動因子的作用。

第一種突變與第二種突變是相互排斥的，但是第三種突變方式既能夠單獨存在，也可以與其它兩種突變共同發生。

密歇根大學醫學病理學教授Arul M. Chinnaiyan說：「癌基因往往更容易開發治療方法，因為在理論上我們可以用靶向藥物阻斷它們。然而，FOXA1是一個具有挑戰性的靶點，因為它是一種轉錄因子，一種眾所周知難以用小分子抑制的蛋白質。現在，科學家正在開發創新的策略，以追求這些『不可用藥』的目標。」

End

參考資料：

[1] Newly defined cancer driver is fast, furious and loud

[2] FOXA1 mutations alter pioneering activity, differentiation and prostate cancer phenotypes

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