肺癌轉移猝不及防？中國科學家奉上首個生化標誌物！

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導讀

近日，中國科學院的研究人員首次揭示了肺癌轉移的分子機制，他們發現糖醛酸代謝通路中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）是肺癌轉移的重要分子，其有望成為肺癌轉移檢測和治療的生化靶點！

眾所周知，肺癌是發病率、死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。傳統手術以及術後放化療對原發腫瘤的控制效果可觀，然而面對其極高的轉移率，諸多療法都心有餘而力不足，多數患者往往無法避免死亡的結局。因此，遏制肺癌轉移是降低其死亡率的首要任務。想要有的放矢，需先明了肺癌轉移的始末。

肺癌轉移——糖醛酸代謝通路「功不可沒」

肺癌轉移是治療失敗和病人死亡的主要原因。肺癌晚期可出現各個不同臟器的轉移，可引起相應的癥狀，常給病人帶來極大的痛苦甚至死亡威脅。肺癌為什麼會轉移？

我們知道，惡性腫瘤往往伴隨著代謝異常。日益精進的基因檢測技術告訴我們，癌症多為基因病。癌症相關基因突變可引起細胞內多種信號通路的改變，進而影響腫瘤細胞的代謝，並實現腫瘤細胞的重塑，使其存活和生長能力大大增強，並賦予細胞極強的「侵襲」能力。這份能力，正是肺癌轉移的關鍵。那麼，肺癌細胞的「侵襲」能力從何而來呢？

研究人員發現，敲除尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）可顯著抑制肺癌細胞的轉移，而UGDH是糖醛酸途徑的限速酶，可催化UDP-Glc生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）。這就意味著抑製糖醛酸途徑就可以抑制肺癌細胞的轉移，也就是說，糖醛酸途徑應該就是賦予肺癌細胞侵襲能力的關鍵通路，其在肺癌轉移過程中應該「功不可沒」。

UDP-Glc——潛在的轉移抑制分子與生物標誌物

按理說，糖醛酸途徑只是糖酵解的分支通路，為何會成為肺癌轉移的關鍵通路呢？研究人員指出，這是因為該通路「攪和」進了肺癌細胞由突變基因控制的代謝異常。

他們發現，表皮生長因子受體（EGFR）激活後，UGDH的第473位酪氨酸（Y473）就會發生磷酸化。磷酸化的UGDH除了可將UDP-Glc轉化為UDP-GlcUA，還多了一個功能——與mRNA穩定蛋白HuR結合，促進HuR的功能。

HuR蛋白的主要功能是與mRNA的3』端結合，進而增強mRNA的穩定性。正常情況下，保障mRNA的穩定性自然是件好事，可是，對於惡性腫瘤來說，就變成惡事了。

這裡就必須提一下腫瘤細胞獲得轉移能力的決定性步驟——上皮間質轉化（EMT），該過程可賦予細胞轉移和入侵的能力，是腫瘤轉移的關鍵，而惡性腫瘤中SNAIL基因的表達是激活EMT的重要過程。所以，對肺癌細胞來說，SNAIL mRNA越穩定，其轉移能力就越強。

研究人員發現，在原發性肺癌細胞中，UDP-Glc可明顯抑制HuR與SNAI1 mRNA的結合，進而導致SNAI1 mRNA衰變！而一旦EGFR激活UGDH發生磷酸化，UDP-Glc就被極大消耗，喪失了對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制作用，從而增強了SNAI1 mRNA穩定性及蛋白表達！最終增強了腫瘤細胞遷移能力，促進了肺癌轉移！換言之，提高UDP-Glc水平或是遏制肺癌轉移的有效手段！

進一步的研究發現，UDP-Glc的水平與肺癌患者的轉移密切相關！他們指出，轉移灶中的UDP-Glc水平相較於原發灶明顯降低！而且遠端轉移的UDP-Glc水平顯著低於近端轉移！這就意味著UDP-Glc水平有望作為肺癌轉移情況的重要判斷標準！

這項研究詳盡地描述了肺癌轉移的分子機制，發現了肺癌轉移的重要分子，也提供了治療與預測的新方向，是廣大肺癌患者的福音。

參考文獻：

XiongjunWang,etal.UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.Nature (2019) .

第二屆上海國際癌症大會將於10月11~13日召開。在大會上，研究者們將對免疫治療、腫瘤微環境、代謝重編程、腫瘤標誌物等主題進行熱烈討論，歡迎大家一起來聆聽、分享自己的研究進展和見解~

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