Neuron：帕金森病可通過腸道-迷走神經擴散至大腦

近日，《神經元》發表的一篇論文證實，在小鼠模型中，帕金森病可從腸道開始通過迷走神經擴散至大腦。

圖片展示兩組小鼠腸道α-突觸核蛋白注射組（右）和對照注射組（左）。圖片來源：Ted Dawson et al. /《神經元》（Neuron, 2019）

來源 CellPress

翻譯 鄭逸嫻

審校 沛米

6 月 26 日，在《神經元》（Neuron）發表的一篇論文指出，帕金森病可從腸道開始，通過迷走神經，擴散至大腦。研究人員在新的小鼠模型中觀察到了這種傳播路徑。小鼠模型重現了與帕金森病相關的運動和非運動功能障礙，以及該病症的早期和晚期特徵。

「因為這個模型是從腸道開始的，所以人們可以用它來研究帕金森病發病機制的全部範圍和時間進程，」該文章的主要作者之一、約翰霍普金斯大學醫學院神經科學教授 Ted Dawson 介紹說。「例如，人們可以在同一個動物模型中充分研究帕金森病，從早期癥狀的前階段測試預防性治療，一直到發病的全過程。」

帕金森病的特徵包括，α-突觸核蛋白錯誤摺疊的聚集、以及大腦黑質緻密部（SNc）中產生多巴胺的神經元選擇性的死亡。這種病症導致一系列運動障礙癥狀，如震顫、僵硬、運動緩慢、以及平衡、言語和協調困難。該病無法治癒，目前可用的治療方法不能減緩或阻止疾病進展，也不能充分緩解更晚期階段的各種癥狀。

2003 年德國神經解剖學家 Heiko Braak 及同事提出，根據已死亡人類大腦的解剖證據，在病理性 α-突觸核蛋白可通過迷走神經從胃腸道擴散到 SNc，並在 SNc 選擇性地殺死產生多巴胺的神經元。雖然有越來越多的證據支持這種腸-腦連接，但直到現在，正如 Braak 所提出的那樣，動物模型還沒有證明病理性 α-突觸核蛋白可以通過迷走神經從腸道擴散到 SNc。

在這項新研究中，Dawson 和 Han Seok Ko 開發了一種小鼠模型，可支持 Braak 的假設。他們將小鼠 α-突觸核蛋白預先形成的纖維組織注射到由迷走神經密集支配的胃-腸肌肉中。模型成功的關鍵是優化了注射部位以及注射的 α-突觸核蛋白預成形成纖維體的數量和大小。「最初的實驗開始起作用時，我們非常驚訝，」 Dawson 說，「不過現在對我們研究團隊來說，這是相當常規的實驗了。」

注射後一個月，研究人員觀察到病理性 α-突觸核蛋白已經擴散到迷走神經的背側運動細胞群，這些細胞群位於腦幹的最低部位；這與 Braak 提出的第 1 階段相對應。在三個月內，病理性 α-突觸核蛋白已經從腦幹擴散到藍斑核（位於腦橋前背部），而且位置高於 SNc，甚至超出腦幹到達杏仁核（位於海馬體和側腦室下角頂端稍前處）、下丘腦和前額葉皮質，對應於 Braak 提出的後期階段。到 7 個月時，病理性 α-突觸核蛋白已經擴散到大腦其他區域，包括海馬體，紋狀體和嗅球區。

到這時，SNc 和紋狀體中產多巴胺的神經元也顯著消失。除了運動缺陷，接受胃腸道注射 α-突觸核蛋白預處理的老鼠還出現了抑鬱和焦慮、嗅覺功能障礙和認知缺陷的跡象，影響空間學習和記憶、新物體識別能力、恐懼記憶和工作記憶等功能。如果小鼠的迷走神經被切斷，那麼病理性 α-突觸核蛋白從腸道到大腦的傳播過程以及由此產生的神經元死亡和其他癥狀則不會發生。

「這項研究至少有三個主要意義，」 Dawson 解釋道。「一是可能會激發未來的研究，來探索腸道-大腦之間的連接。二是會推動研究人員去調查可能引發 α-突觸核蛋白錯誤摺疊和傳播的因素、分子學原理或感染機理。三是這說明帕金森病的治療可以從防止病理性 α-突觸核蛋白從腸道擴散到大腦入手。」

根據 Dawson 和 Ko 的說法，他們的實驗結果非常支持 Braak 的假設，但是想要在人體中找到同等的腸-腦連接證據可能很難。然而，對人體的研究已經表明，迷走神經切斷術（一種特殊的迷走神經外科手術）是用於治療潰瘍的典型方法，可以降低患帕金森病的風險。

「患者不應該追求將迷走神經切斷術作為帕金森病的預防療法，」 Dawson 警告說。「但是，如果未來的研究能夠確定腸道中的主要發病因素，並證明它可預防帕金森病。對於未來神經保護研究來說胃腸道病理性 α-突觸核蛋白的患者將是理想候選者。」

接下來，研究人員打算來評估這些實驗結果能否擴展到非人類的靈長類動物，進一步研究病理性 α-突觸核蛋白從腸道擴散到大腦的機制以及由此產生的運動和非運動癥狀。他們還將研究與疾病的早期癥狀前階段相關的潛在胃腸道生物標誌物，並測試干擾病理性 α-突觸核蛋白擴散和減輕帕金森病發病風險的潛在治療干預手段。

論文標題：

Transneuronal Propagation of Pathologic a-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson"s Disease

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