「生著生著沒墨水了？」 ——有意思的表觀現象

最新 06-29

在生命科學的發展中，模式動物有著巨大的貢獻，說起萌萌噠的模式動物，你的第一反應是什麼？是傳說中的實驗小白鼠嗎？

圖片來源：https://www.vcg.com/creative/805270629

但是！！！我們今天的主角卻是自帶土豪色的Agouti小鼠。但看圖片你可能會納悶了，為啥屬於同種的小鼠，為什麼體型和顏色差別這麼大呢？是不是老鼠媽媽在生產的時候生著生著就沒「土豪墨水」了呢？

圖片來源：Dolinoy D C,Weidman J R, Waterland R A, et al.

Maternal genistein alters coat color and protectsAvy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome.[J].Environmental Health Perspectives, 2006, 114(4):567-572.

有的朋友會說，這個問題so easy!，首先這些小鼠的個體基因肯定是不同，而且會不會是有什麼基因突變造成的呢？要尋求這個問題的答案，我們首先來了解幾個基本的知識：

1：Agouti基因是一些哺乳動物的毛色基因的控制基因，控制的毛色為「鼠灰色」。正常情況下，嚙齒類動物的Agouti基因表達在皮膚的毛囊中，因此，Agouti基因的表達直接影響了皮毛的顏色。除了可以控制顏色之外，Agouti的基因表達情況與能量代謝，肥胖，二型糖尿病，腫瘤的發生等相關。

圖片來源：Rosenfeld CS, Sieli P T, Warzak D A, et al. Maternal exposure to bisphenol A and genisteinhas minimal effect on A(vy)/a offspring coat color but favors birth of agoutiover nonagouti mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(2):537-542.

2：Agouti基因有顯性、隱形等位基因組。比如說，隱性等位基因a（nonagouti）,是Agouti基因突變而來，不具有表達Agouti信號蛋白的能力，如果說是a/a型的小鼠，皮毛是純黑色的。（lethal yellow）是一個致死的突變基因。雜合的小鼠皮毛是黃色的，而且體型非常的「肥大」。（viable yellow）是因為有一個自帶啟動子的反轉座子（可以理解為「跳跳基因」，非常的不安分，會在基因上跳來跳去）IAP（intracisternal A particle retrotransponson）的插入，導致了小鼠的Agouti基因過表達。從而引起小鼠的皮毛呈現黃色，並且會使小鼠出現肥胖等癥狀。（圖三右側簡直就是「黃金鼠餅」呀！）

圖片來源：：Dolinoy D C,Weidman J R, Waterland R A, et al.

Maternal genistein alters coat color and protectsAvy mouse offspring from obesity by modifying the fetal epigenome.[J].Environmental Health Perspectives, 2006, 114(4):567-572.

3：並不是基因相同表型就會相同。有時候基因完全一樣，表型不一定會完全一樣，這些現象往往和表觀遺傳密不可分。表觀遺傳的改變包括了DNA甲基化，組蛋白修飾，非編碼RNA等。我們都知道DNA是由4個鹼基---A,T,C,G構成的。DNA甲基化是指C（胞嘧啶）上多了一個化學修飾而已，這個化學修飾就是胞嘧啶上多掛了一個甲基（-CH3）。編碼蛋白質的DNA啟動子區發生發生甲基化修飾之後，可能導致基因的高表達或者是低表達。（選擇/a小鼠，就是希望通過改變DNA啟動子區的甲基化狀態，來看Agouti基因的表達。）

通過前面的背景知識，我們知道了Agouti基因的功能以及簡單了解表觀遺傳，知道了基因型一樣，表型可能不一樣。回到之前看到的現象，我們進一步猜測是不是除了Agouti基因以外，其他基因差異表達也會導致這種肥胖基因的出現呢？為了解決這個問題，科學家們採取了「非常」手段，讓含有該突變的小鼠和同類系的小鼠通過近200代的近親繁殖和強制性的雜合交配，保證後代小鼠基本上沒有遺傳差異。

基於前期鋪墊，Waterland博士和Dolinoy博士他們設計了一組實驗，第一步將/a的老鼠和a/a的老鼠進行交配。按照遺傳定律，後代的基因型只有2種：/a，a/a（其表型差異也明顯）。第二步，將懷孕/a小鼠，分成2組，一組的飼料添加了VC，膽鹼，葉酸，甜菜鹼等可以促進DNA甲基化的食物，另一組則是正常的飲食，結果發現，喂有甲基化的飼料的組，小鼠出生後的皮毛表型顏色各異。

經過研究發現，IAP的啟動子區域甲基化程度升高，導致了Agouti的基因沉默表達，小鼠的皮毛出現了偏棕色，IAP的啟動子甲基化的程度不同，小鼠的顏色也不同，但是它們的基因型都是一樣的。（圖五中，Y0-Y5基因型都一樣，但是顏色體重有差異）這一結果顯示，在母親懷孕期間，通過飲食對錶觀遺傳的修飾可以影響後代的表型。

圖片來源：Rosenfeld C S , Sieli P T , Warzak D A , etal. Maternal exposure to bisphenol A and genistein has minimal effect onA(vy)/a offspring coat color but favors birth of agouti over nonagouti mice[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012, 110(2):537-542.

人的Agouti基因也已經被找到了。但是主要表達在脂肪，睾丸，卵巢等地方。我們都知道孕婦在懷孕之初會補充葉酸等營養物質。而人類也有Agouti基因，為什麼人類的毛色沒有什麼差異呢？Agouti基因不在人的毛囊中表達，且與毛髮著色沒有什麼關係。

此外，在日常生活中，「奇趣」生物現象，比如說：生著生著沒墨的小貓。