張曉嵐教授：克羅恩病術前術後免疫調節劑的停用和啟用時機如何把握？

免疫調節劑作為克羅恩病（CD）治療的非一線藥物，主要與激素聯用治療CD。儘管目前用於治療CD的藥物眾多，但依然有很多患者因為嚴重的併發症或內科治療無效而選擇外科手術，且術後複發風險較高。因此，術前術後的免疫調節劑優化使用，對於減少術後併發症和複發風險至關重要。在剛剛舉辦的「2019東方炎症性腸病論壇」上，來自河北醫科大學第二醫院的張曉嵐教授，為大家講解如何把握克羅恩病術前術後免疫調節劑的停用和啟用時機。

一、CD概述

CD是一種病因不明的特發性炎症性疾病，其臨床表現多樣， 累及消化道任何部位，最常累及小腸末端及結腸起始，可穿透腸壁，形成狹窄、瘺管和膿腫。當前全球CD發病率都在穩步上升，全球CD患病率自0.7/100000上升至14.6/100000人。該病常發於青年期，男性略多於女性。隨著時間推移，疾病也在逐漸進展，出現更多穿孔進而進展為狹窄性病變。同時，手術風險也在逐步增加，診斷後第1、5和10年的手術風險分別為16.3%、33.3%和46.6%。如果在疾病早期進行有效地治療干預，可能會緩解CD的疾病進展。

二、CD的治療

CD的治療措施以藥物為主（具體治療措施如圖1所示），而免疫調節劑主要與激素聯用，治療中度CD患者。當前適用於CD治療的免疫調節劑主要包括硫唑嘌呤（AZA）/6-巰基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）、沙利度胺以及環孢素、他克莫司和嗎替麥考酚酯等。儘管目前用於治療CD的藥物眾多，但依然有很多患者因為嚴重的併發症或內科治療無效而選擇外科手術。那麼，術前的藥物治療是否對手術治療併發症或術後複發有影響？目前的研究並不明確。唯一明確的是，使用激素甲潑尼龍≥20mg/d超過6周是外科手術併發症的危險因素。研究表明，在術後1年和3年內，約70%~90%和100%的患者會出現內鏡複發，37%和86%的患者出現癥狀複發。同時，約1/3的患者1年內需再次手術，至15年時再次手術患者比例增加至80%，術後併發症和複發風險較高。

三、CD患者術前免疫調節劑

的應用策略

CD術前藥物控制的原則是在不良反應最小的情況下產生機體最大的獲益。強調當CD患者病情處於活躍期時，儘可能避免採取手術治療，同時在圍手術期戒斷激素依賴，脫離激素、免疫調節劑等藥物。等病情穩定後，再行確定性手術治療。因此，在圍手術期優化藥物的使用至關重要，這其中包括監測血清藥物濃度以減少藥物劑量、降低對藥物的依賴性、維持緩解期治療窗口、採用聯合用藥方案降低手術風險等。

1. 硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤

作為治療CD最主要和有效的免疫調節劑，AZA/6-MP常被用於糖皮質激素減量後的維持治療，以及與生物製劑合併使用，影響IBD患者的自然病程。Colombel等的一項研究顯示，207例接受AZA或6-MP並且接受腹腔內鏡手術的CD患者，未顯示出術後併發症的風險增加。美國的一項研究也得出同樣的結論。基於這些研究結果，再結合嘌呤類似物清除半衰期較短的特點，說明嘌呤類似物可以使用至術前。同時考慮到AZA的腎臟和骨髓毒性較低，建議在手術當天停用AZA。如果患者腎功能正常，則在術後第3天內恢復口服藥物治療。

2. 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤也是CD主要的一種免疫調節劑，其作為維持緩解的二線治療，能夠有效減少激素的使用，輔助誘導和維持CD患者的臨床緩解。一項納入180例行腹部手術的炎症性腸病（IBD）患者的研究顯示，甲氨蝶呤組術後併發症的發生率並無增加。在排除腎功能損傷和機會性感染的前提下，圍手術期可以維持甲氨蝶呤治療。但是對於既往存在嚴重敗血症的患者，在手術前1周停用甲氨蝶呤並在傷口癒合後1周再恢復使用。

3. 環孢素A

環孢素A用於治療CD的情況並不多見，其主要作為結腸切除術前的挽救治療，廣泛應用於激素無效的難治性UC患者。當環孢素治療7天無效後，應及時選擇手術治療。藥物治療無效者如拖延手術時機，會增加其病死率和術後併發症。一些樣本量較小的研究證明，術前環孢素給葯與術後發病率增加無關，因此，術前應繼續使用環孢素，同時術後即刻恢復藥物使用。

4. 他克莫司

他克莫司治療CD的報道較少。研究表明，其可用於CD的挽救治療，作為嘌呤類似物起效前的過渡用藥。系統綜述顯示，35.7%的CD患者能通過他克莫司獲得臨床緩解。需要注意的是，他克莫司的半衰期具有較大的個體差異，健康受試者全血平均半衰期約為43h，3天內達到穩態濃度。因此，從葯代動力學來看，建議術前3天停用他克莫司。

5. 其他免疫調節劑

沙利度胺治療CD具有良好的療效，可用於CD誘導和維持緩解的三、四線治療藥物。但是，在歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）和美國胃腸病學會（AGA）的IBD診治指南中，沙利度胺和霉酚酸酯均沒有被推薦為二線治療或者挽救治療。僅少數研究探討了沙利度胺或霉酚酸酯治療CD的療效，但結果仍存在爭議。

四、CD患者術後免疫調節劑

的啟用時機及維持治療

2016年ECCO指南建議，CD術後複發的危險因素包括吸煙、既往有腸道手術史、無預防性治療、穿透型、合併肛周病變以及手術切除標本可見肉芽腫和肌間神經叢炎。其中，吸煙是患者唯一可控的因素，應戒除。預防性治療是醫生可控的因素，為避免患者術後複發，應注意術後預防用藥的問題。

1. CD術後免疫調節劑的選擇

關於CD術後藥物的選擇，研究表明，CD術後應用6-MP和美沙拉嗪（5-ASA）治療2年，6-MP的臨床複發率低於5-ASA。應用AZA治療12個月，其臨床複發率低於5-ASA。同時，術後應用AZA/6-MP與Anti-TNF聯合治療18個月，內鏡複發率與Anti-TNF單獨治療無明顯差異。因此，2016 ECCO指南和2017 AGA指南建議CD術後預防複發首選AZA/6-MP、Anti-TNF製劑，同時AGA指南建議不要使用美沙拉嗪、布地奈德及益生菌。同時，醫生應與患者保持充分溝通，並且嚴密觀察不良反應的發生。

關於CD術後應用AZA聯合甲硝唑的問題，研究表明，術後3個月內甲硝唑與AZA合用，繼以AZA維持，可顯著減少術後1年複發率。因此，在術後3個月之內，對於做了回盲部和鄰近結腸手術的患者，建議嘌呤類藥物與甲硝唑聯合使用。如果患者不能耐受甲硝唑，則在術後單獨使用嘌呤類藥物。

2. CD術後免疫調節劑

的使用時機及療程

對於AZA/6-MP的術後使用時機，若患者術後腎功能正常，應立即恢復口服（術後第3天內），而國內使用AZA/6-MP的時機較晚，一般是在術後一個月左右，當患者可以進食時再使用。甲氨蝶呤在沒有腎功能衰竭和機會性感染的情況下，可在術後持續給予MTX。目前尚無臨床數據支持環孢素和沙利度胺在圍手術期的應用。

關於AZA/6-MP的術後治療療程，研究表明，相比療程

五、總結

綜上所述，免疫調節劑不屬於CD治療的一線藥物，多與激素抵抗或者激素依賴時加用。在術前可以使用嘌呤類藥物、環孢素A、MTX治療，他克莫司建議術前3天停用。術後應及時使用免疫調節劑，尤其是AZA/6-MP以預防複發，並建議維持治療。目前缺乏術後應用甲氨蝶呤、環孢素、沙利度胺等藥物的臨床數據，有待進一步研究。

本文根據張曉嵐教授報告視頻整理。

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