癌細胞還能繼續猖狂嗎？這家公司要預測癌細胞的抗藥性 |矽谷洞察

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「幾年前，我的母親患上了胰腺癌。當時她治療失敗，我們在一周內看了大約五位醫生，所有醫生都束手無策。眼看著一種種治療方案不再有效、她的癌症不斷惡化，我們感到特別無助。

這段經歷讓我在回到杜克大學後，不斷思考什麼技術可以解決這個問題。就在那時，我加入了杜克大學的 Donald Lab、遇到了共同創始人，才有了今天的 Gavilán Biodesign。」

這是 Gavilán Biodesign 的共同創始人之一 Marcel Frenkel 在接受矽谷洞察獨家採訪時，告訴我們的一段故事。這段經歷讓他及他的共同創始人們下定決心，尋找解決細胞抗藥性的辦法。

（作為矽谷生物科技孵化器最新孵化的一批公司

Gavilán Biodesign 亮相 demo day）

現有方法：或與救命葯擦肩而過

不少人對癌症等惡疾的抗藥性都有所耳聞：一種葯本來用得好好的，但幾個月後病毒發生突變，對其產生抗藥性，病情再次失控。現有方法是：在病毒產生抗藥性後，科學家們再另找一種新辦法、研發出一種新葯，以期能再次控制住病毒。

因此，人類在與癌症等病症交手時，一直顯得很被動：新一代的抑製劑總是在試圖解決前幾代中出現的突變，而且一旦最新的抑製劑失效，又要重頭來過。由於病毒的耐藥性無法預測，即使是最初效果很好的藥物，也很可能在幾個月後失敗。

Marcel 告訴矽谷洞察，每個試圖治療癌症或傳染病的製藥公司，其實都面臨同樣問題：到底如何才能確保他們研發出來的藥物持久有效、而不是只有效一段時間？

而這，正是 Gavilán Biodesign 意圖解決的問題。Gavilán Biodesign 的目標，是開發出能夠破解、預測癌細胞產生抗藥性的技術，讓藥品比癌細胞變異快上一步，以改善癌症預後。

什麼才叫「製造出一種很好的藥物」？Marcel 認為，歸根結底，一款有用的好葯要能夠 「正確地建立原子間相互作用」 。生物學中沒有靜止不動的東西，而在活細胞中，蛋白質形狀不斷變化、不斷振動和移動。這意味著藥廠需要去模擬一個不斷運動著的、無時不刻動來動去的、相互作用的分子，而不是其某一瞬間的靜態圖。

為了更好地闡述這個問題，Marcel 帶我們來到了藥物設計領域的納米空間：這個空間有多小呢？其衡量距離的單位只有十分之一納米（1納米約為4倍原子大小，比單個細菌的長度還要小得多）。

在這個模擬動圖裡，這些探針點顯示的，是藥物與蛋白質之間的接觸與相互作用。由於空間太小、太精細，即使最微小的運動也是一款藥物成功或失敗、有效或無效的分界線。

（圖片截自 IndieBio）

難上加難的是，別忘了這所有一切 —— 藥物、蛋白質 ——都在不斷運動，而不是保持靜止不動的，這給藥物設計師們帶來了更大的挑戰。

Gavilán：讓新葯比變異病毒快一步

在這一挑戰面前，有些製藥公司選擇了一種相對簡單粗暴的方法：只設計針對靜態結構下的藥物、或選出幾種藥物與蛋白質可能的動態與位置設計藥物。目前為止，Gavilán Biodesign 是唯一一個模擬連續運動的藥物設計公司。

Gavilán 使用機器學習，在多個自由度上建立連續的靈活性。Marcel 舉了個例子：如果說其他公司的藥物設計方式是截取一個運動物體的瞬間快照、以其為基礎研發新葯的話，Gavilán 則是在捕捉視頻。其他人篩選的是原子分子庫，Gavilán 則從片段中進行設計，重新構建新的分子，這些分子是專門為某藥物設計目標而定製的理想分子，往往有更好的治療結果。

Gavilán 用 「捕捉整段視頻」 的辦法尋找下一種可能藥物的另一個好處是，與只尋找 「瞬時快照」 式的藥物研發方式相比，Gavilán 相較之下更不容易錯過一個可能的治療方法。

「我們一直在苦苦尋找的靈丹妙藥，可能只是一個極為微小的蛋白質運動，但如果只以 『順時快照』 的辦法尋找藥物，很有可能就會錯過它。」

比如在下面這個模擬動圖裡，Gavilán 用連續運動來準確預測紅色顯示的抗性突變，同時使用其基於片段的藥物發現技術，來設計藥物以克服細胞抗藥性。最終，Gavilán 找到了一塊沒有良好抗性突變的片段。在這個基礎之上，Gavilán 進一步改進藥物，以增加其親和力（affinity）及特異性（specificity）。

（Gif 截自 IndieBio）

「這是目前其它公司無法做到的事情。Gavilán 設計的藥物不僅能針對當時的靶點，還能針對該靶點在未來可能產生的所有變化，因此可以從根本上攻克該種疾病。」

Gavilán 運用 「低殘差機器學習」（low-residual machine learning）、及具有高度靈活的基於物理的能量模型，以及數學上經過驗證的演算法去解決這個問題。其它藥廠必須在精確建模或速度之間做出選擇，而 Gavilán 則可以兩者兼顧。

用黑科技 「大海撈針」

要想和癌細胞搶佔先機，自然十分有挑戰。Gavilán Biodesign 的背後，運用了一系列 「黑科技」。

比如他們運用的技術之一，叫做 「physics-based modeling」，基於物理的建模。基於物理的建模是一種和其他傳統意義上的 AI 頗有不同的人工智慧。我們知道，訓練傳統意義上的 AI 方法是，餵給 AI 一組訓練數據，讓 AI 學習這些數據、找出其中規律。而基於物理學的建模正如其名字所提到的、是根植於物理學的一種建模方式。

Gavilán Biodesign 使用最先進的物理能量函數，後者在 Gavilán 的模型中，能夠揭示原子間的相互作用。Marcel 告訴矽谷洞察，這些基於物理學的模型目前已在製藥行業中取得了巨大成功，而且它們有時能夠預測出非常準確的結果。

基於物理學模型的一大好處是，它能在不同目標、不同治療方式間，都保證一定程度的精確度—— 不論此前有沒有針對這種疾病的數據、人類此前對這種疾病了解多麼有限。

換句話說，這種方式不受制於我們人類對該種疾病之前的了解程度，不論是針對某種我們已有大量數據的疾病，還是針對全新的、從未見過的病毒，這種方法都能有效工作。

「Gavilán Biodesign 的 AI 基於一種被計算機科學家們稱為 「可證明」 （provable）的演算法。這意味著，當我們採集樣本、構建我們的機器學習時，我們能通過對化學及構造空間的大量搜索找出一種最有希望的解決方案，而且由於其基於物理模型，因此準確性能夠保證。」 Marcel 補充道。

在這種情況下，其 AI 的準確性是能夠被用數學方式證明、驗證出來的。因此儘管有時需要搜索的內容非常多，Gavilán Biodesign 的 AI 也能在搜索數百萬億個序列後、「大海撈針」 地找出最有希望的解決方案。

目前，Gavilán 獨特的預測細胞抗藥能力，已在 17 種抗癌藥物、及多種抗生素中得到了體現與驗證。

就在前不久，Gavilán 與位於美國馬里蘭州的一家疫苗研究中心合作，想重新設計一款對抗 HIV 病毒的抗體。該疫苗研究中心在與 Gavilán 合作前，已有一款能夠中和 179 個臨床相關 HIV 病毒組裡，大約 68％ 的病毒組的抗體。

與 Gavilán 合作後，他們共同設計出的新一代抗體，不僅效力高 5 倍，而且還把有效性從之前的 68% 提高到了 90％ ——別忘了，HIV 病毒的抗藥性是非常強大的，在 HIV 病毒這種抗藥性如此強大的病毒面前，這種提升更顯難得。目前，該抗體已在進行 9 項臨床試驗（矽谷洞察註：在漫長的藥物研發過程中，能進入臨床試驗的候選藥物鳳毛麟角，因而被視為一大里程碑）。

據 Marcel 透露，目前 Gavilán 既與合作夥伴共同設計藥物—— 就在上周，Gavilán 宣布其將與世界十大製藥公司之一共同開展初步研究 —— 同時，Gavilán 也在公司內部進行獨立的藥物研發。

令人刮目相看的是，取得這一系列成績的 Gavilán Biodesign，其實是一家非常年輕的公司，成立甚至不到一年：2018 年 12 月成立後，團隊僅用了幾周時間，就設計出了第一款藥物；僅用了三個月多一點的時間，就開始獲得實驗驗證時。對傳統的新葯研發領域來說，這樣的速度不可想像。

這種速度或許來自其背後團隊紮實的履歷及學術背景。矽谷洞察從其官網了解到，這支來自美國杜克大學 （Duke University）的團隊科研經歷十分豐富：不僅團隊成員均有大量相關經驗，而且團隊本身之前也有一長串成功項目傍身。

Marcel 在採訪末尾時提到，對於成立尚不足一年的 Gavilán Biodesign 來說，其中長期的目標是建立更多合作夥伴。「當合作夥伴用我們的方法做實驗、並取得積極結果的時候，我們絕對會好好慶祝一下，因為它證明了我們的方法在未來真的有能力幫助患者。」

人類自誕生的第一天起，就從未停止過與各種疾病的不斷博弈。在這場博弈里，我們固然偶有勝利，但總被病毒細胞牽著鼻子走，顯得十分被動。或許藉助著像 Gavilán Biodesign 這樣的最前沿技術，有朝一日我們終於能比病毒跑快半步。

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