《自然》：神經幹細胞，你真是老糊塗了！科學家發現，年老大腦的神經幹細胞竟會主動招募殺傷性T細胞進入大腦，干擾自己增殖丨科學大發現

根據奇點糕的觀察，老年人們通常喜歡說：「人老啦，不中用啦，是腦子也不好使了，胳膊腿也不聽使喚了。」年輕人則通常會安慰一下：「哪有，您身體好著呢。」

不過要奇點糕來說，老人們的感慨還真挺有道理的，老了，連大腦里的神經幹細胞都糊塗了，莫名其妙地把T細胞從外周喊到大腦里來給自己搗亂，干擾自己增殖，搞得產生的神經元越來越少。這個奇妙的發現發表在了昨天的《自然》雜誌上[1]，通訊作者是斯坦福大學的Anne Brunet教授。

Anne Brunet教授（圖片來源：斯坦福大學官網）

神經幹細胞怎麼這樣？事情還得從它功能失調，增殖隨年齡增加而減少[2,3]這個現象說起。

神經幹細胞增殖減少了，新神經元的產生自然也就減少了，但增殖減少的原因是什麼大家都不太清楚。於是就有研究人員把它們從大腦中取出來，在體外進行研究，結果發現，和年輕大腦來源的神經幹細胞相比，它們的分化和增殖潛力其實差不多啊[4]！

這就奇怪了，要說體內和體外的差別，那大概就是「小生境」了。在大腦內，神經幹細胞與其他一些細胞抱團生活在一起，形成一個小生境（niche），它們產生的分子通常能夠支持幹細胞的存活、分裂和功能的實現。難道是年齡增加了，小生境里出現了叛徒？

圖片來源：medicalxpress.com

帶著這樣的猜測，研究人員開始了他們的研究。他們首先對年輕的（3個月大）和年老的（28-29個月）小鼠腦室下區（小鼠和人的神經發生腦區）中將近15000個細胞進行了單細胞測序。

根據測序結果，研究人員一共鑒定出了11種不同類型的細胞，絕大部分都是正常存在於大腦中的，唯獨有一種不是，那就是T細胞，而且它們絕大多數來自於年老小鼠的大腦中，根據研究人員的說法，大概多了16倍[5]。

方框圈出來的是T細胞（藍：年輕小鼠；紅：年老小鼠）

不但數量多，它們的位置也很奇怪，恰好就挨著神經幹細胞。而且研究人員發現，這些T細胞沒有和上皮細胞在一起，說明它們不是在血管里，而是在腦實質里。T細胞的增加與年齡依賴性的神經幹細胞減少是一致的，這就表明，年老小鼠大腦里的T細胞和神經幹細胞確實存在相互作用。

再一鑒定T細胞的身份，研究人員發現，是CD8+T細胞，也就是威名赫赫的殺傷性T細胞。同時，研究人員在去世的、沒有神經退行性疾病的老年人的大腦樣本中也發現了這一現象，同樣是CD8+T細胞，同樣是神經發生腦區。

等一下，大腦不是有血腦屏障的嗎？一些搞藥物研發的研究人員為了讓藥物更多的突破血腦屏障而費盡了心思，可CD8+T細胞這種「危險分子」就這麼隨便地進去了？血腦屏障壞掉了嗎？

這麼說就有點冤枉血腦屏障和CD8+T細胞了。我們人體內有數百億CD8+T細胞，平時它們就在身體里遊盪，檢測到細胞表面有潛在的病原體抗原或者癌症抗原才會去衝鋒陷陣。

包圍癌細胞的T細胞（圖片來源：wikipedia.org）

這些身經百戰的CD8+T細胞能夠識別出超多的抗原，是因為在它們還是幼稚CD8+T細胞的時候，一旦遇到能和自己受體匹配的陌生抗原，就會經歷多次連續的複製，形成一個數量龐大的軍團，攜帶同一種受體。這個過程被稱為「克隆性擴增」。

研究人員的實驗表明，年老小鼠大腦中發現的CD8+T細胞就經歷過克隆性擴增，也就是說它們應該遇到過自己「命定的抗原」。但是這些CD8+T細胞表面的受體與血液中的不同，這就說明，它們不是因為血腦屏障破壞，通過被動擴散進去的，而可能是在命定抗原的感召下，自己進去的。

進去之後又發生了什麼？研究人員發現，年老小鼠大腦中的CD8+T細胞會產生干擾素-γ，而且明顯比血液中CD8+T細胞產生的更多。干擾素-γ是一類細胞因子，它的產生意味著CD8+T細胞已經識別到了抗原，被激活了。

同時，他們也發現，不管是活躍的還是休眠的神經幹細胞，表面都有干擾素-γ受體，對干擾素-γ的響應還呈年齡相關性的增加。

成人神經幹細胞（圖片來源：California Institute of Regenerative Medicine）

所以是干擾素-γ影響了神經幹細胞的增殖？是的。研究人員先是發現，只有表達BST2的神經幹細胞才能對干擾素-γ有強烈的響應，而且它們在體內也確實出現了功能障礙。

為了讓證據形成一個完整的閉環，研究人員給年輕小鼠注射了一種大腦特異性的抗原——髓磷脂少突細胞糖蛋白（MOG），強制性地讓CD8+T細胞進入了年輕小鼠的大腦中，重現了年老小鼠的特徵：表達BST2神經幹細胞水平的增加和增殖的減少。在體外的CD8+T細胞和神經幹細胞共培養實驗中，研究人員也證實了這一過程。

所以綜上，為什麼老了之後新生神經元減少了呢？因為神經幹細胞的增殖減少了。為什麼增殖減少了呢？因為它們把CD8+T細胞招進了大腦里，產生了高水平的干擾素-γ。

當然了，這還不是結束，研究還有些問題沒有解決，比如CD8+T細胞千里奔襲的機制、CD8+T細胞究竟識別到了哪些抗原。Brunet教授也表示，他們目前正在試圖尋找那些抗原[5]。未來，或許研究人員們能通過調節免疫系統，來對抗衰老相關的幹細胞缺陷。

編輯神叨叨

神經幹細胞：你不要過來啊！

CD8+T細胞：不是你叫我過來的嗎？！

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參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-019-1362-5

[2] DeCarolis N A, Kirby E D, Wyss-Coray T, et al.The role of the microenvironmental niche in declining stem-cell functionsassociated with biological aging[J]. Cold Spring Harbor perspectives inmedicine, 2015, 5(12): a025874.

[3] Signer R A J, Morrison S J. Mechanisms thatregulate stem cell aging and life span[J]. Cell stem cell, 2013, 12(2):152-165.

[4] Kalamakis G, Brüne D, Ravichandran S, et al.Quiescence modulates stem cell maintenance and regenerative capacity in theaging brain[J]. Cell, 2019, 176(6): 1407-1419. e14.

[5] http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/07/immune-cells-invade-aging-brains-disrupt-nerve-cell-formation.html

封面圖片來源：EuroStemCell.org

本文作者 | 應雨妍

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