揭開唐氏綜合征的神秘面紗

唐氏綜合征是最常見的遺傳性智能障礙疾病，在我國的發病率約為1/750。患者的主要特徵是嚴重的智力低下、獨特的面部和身體畸形，50%的人還會合併有先天性心臟病、消化道畸形等問題。

目前唐氏綜合征沒有有效的治療方法，只能通過照護和教育來儘可能地改善患者的生活品質，這往往需要巨大的經濟投入。早在2004年，復旦大學的調查就已經顯示，每一位新發唐氏病例將會帶來39萬元的經濟負擔。

唐氏綜合征有一個別稱，叫做「21三體綜合症」。這個名字點明了這個疾病的病因：患者第21號染色體共有三條，而正常人都只有兩條。在遺傳學上，唐氏綜合征患者的父母基因通常是正常的，多出來的那條染色體只是精子或卵細胞形成時不走運出現的。

說起來如此簡單明了，人們卻花了近一百年的時間，才解開了它的神秘面紗……

最初的「蒙古白痴」

對於唐氏綜合征患者最早的描述，公認源自於一位姓「唐（Down）」的英國醫生約翰·朗頓·唐（John Langdon Down）。他在1866年發表論文《白痴的種族分類觀察》，試圖根據種族特徵來對智力障礙者進行分類。具體地說，他將所有智力障礙者按照外貌表現劃分為四種，分別是蒙古種、衣索比亞種（厚嘴唇、下巴後縮、毛茸茸的頭髮）、馬來種（黑色軟發，上顎突出）以及美洲大陸種（額頭縮短、眼睛深陷）。

他所描述的「蒙古白痴」就是唐氏綜合征患者。他對唐氏綜合征患者外貌的描述從某種程度上說極為精確：頭髮棕色、直而稀疏，像蒙古人一樣；臉部平坦寬闊，臉很圓，眼睛上挑，眼距很寬，舌頭又厚又粗糙，鼻子很小。然而，由於時代的局限，這篇文章中充斥著種族主義和陳舊的偏見，而且唐醫生還毫無依據地將唐氏綜合征歸咎於「墮落的父母」，認為這種病是因為父母患肺結核、傳染給孩子後才引起的。

在1866年，還發生了另一件大事：被稱為「現代遺傳學之父」的孟德爾出版了自己關於豌豆遺傳規律的著作。不幸的是，當時人們根本就缺乏「遺傳」這種概念，他的研究沒有受到重視，而唐氏綜合征的病因也繼續掩映在黑暗中。

找出罪魁禍首

1923年，終於有一位荷蘭的科學家認為，唐氏綜合征是一種先天造成的疾病。他的依據很簡單：病例調查顯示，在同卵雙胞胎中，常常是兩人都會患唐氏綜合征；而如果是異卵雙胞胎，那麼往往只有一個人會患病。因此，他認為，唐氏綜合征不太可能是懷孕時期胚胎受到外界影響導致的，應該與遺傳物質有關。

他的想法極為正確，並讓很多人開始懷疑唐氏綜合征是不是染色體的問題。然而這些猜想也太超前了——直到33年後，1956年，瑞典隆德大學的生物學家們才在顯微鏡下數清楚了人類染色體的正常數量：46條。兩年後的1958年，法國科學家勒瓊（Jerome Lejeune）首次在公眾面前展示了唐氏綜合征患兒的核型照片，照片中清晰地表明了第47條染色體的存在。

21號還是22號？

勒瓊的發現很快引起了熱烈的關注，各國的科學家紛紛證實了這個結果。1961年，《柳葉刀》的編輯第一次使用了「唐氏綜合征」這個名字，徹底拋棄了過去帶有歧視意味的「蒙古白痴」。這一發現也開闢了現代遺傳學研究的新領域，為新的學科「細胞遺傳學」奠定了基礎。不過這個劃時代的發現背後也有個烏龍的小插曲：事實上，雖然勒瓊將唐氏綜合征命名為「21號三體綜合症」，但其實他當時認錯了染色體，多出來的那條其實是第22號染色體。

人類有23對染色體，最後一對是決定性別的「性染色體」，前面22對都是「常染色體」，而常染色體的編號是按照長短大小來的。最長的是1號染色體，而最短最小的是22號染色體。正是因為22號染色體最小，所以唐氏綜合征的患者相對來說畸形沒那麼嚴重，才能夠不胎死腹中、順利地出生在這個世界上。相反地，這個世界上不可能出現1號三體綜合症患者，因為1號染色體攜帶的基因太多，會造成更多致命的缺陷，胎兒是不可能存活的。

雖然勒瓊數錯了，但為了保持21三體綜合症這個名稱不變，後來科學界就索性將21號和22號染色體掉換了一下。

勒瓊是個小偷嗎？

勒瓊的履歷非常漂亮。1958年的時候他才32歲，可以說是年輕有為，之後他繼續在遺傳學領域工作，還發現了其他幾種與染色體異常有關的疾病，獲得了各種榮譽。1993年11月，勒瓊被診斷出患有肺癌，1994年4月，他因病逝世，享年67歲。

他過去唯一受人爭議的地方恐怕在於他的宗教信仰：作為一個虔誠的基督徒，勒瓊明確反對墮胎，就算孕婦在產檢中查出了21三體綜合症也不行。這是一個很不受科學界歡迎的觀點。在發表了自己的反墮胎言論後，他這樣寫道：「今天，我失去了我的諾貝爾醫學獎。」

但是2009年，一篇橫空出世的文章改變了人們對他的看法。這篇文章是當年勒瓊的同事、已經83歲的法國女醫生瑪爾特·戈蒂耶（Martha Gautier）寫的，她回憶了當年發現21三體的始末。1958年，曾經在美國進修過細胞培養技術的戈蒂耶開始嘗試著觀察唐氏綜合征患兒的染色體數量。她用低滲透液令細胞膜破裂、染色體外露，而染色體形態保持不變。就這樣，她成功地在顯微鏡下數出了47條染色體。

然而，由於她所在的實驗室沒有可以配合著顯微鏡拍攝的設備，她委託法國科學研究中心（CNRS）的一個實習生幫她把載玻片帶到另一個實驗室去拍照。這個實習生就是勒瓊。勒瓊幫她拍了照後，卻沒有把載玻片還回來，而是將實驗結果歸為己有。

在勒瓊1959年發表的文章中，第一作者是他自己，戈蒂耶只是第二作者，而且還把戈蒂耶的姓氏拼寫錯了。在意識到自己被欺騙後，戈蒂耶放棄了21三體綜合症的研究，轉而去研究兒童心臟病了。直到2009年，半個世紀後，退休已久的她才將這件事公諸於世。勒瓊早已逝世，誰是誰非無法當面對質；但由於戈蒂耶擁有更多實驗證據，所以如今科學界傾向於相信她的話。2014年，戈蒂耶獲得了法國人勒遺傳學聯合會的大獎，這樁半個多世紀的紛爭，總算是塵埃落定。

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參考資料：

1. Neri, G. and Opitz, J. M. (2009), Down syndrome: Comments and reflections on the 50th anniversary of Lejeune"s discovery. Am. J. Med. Genet., 149A: 2647-2654. doi:10.1002/ajmg.a.33138

2. Johan Van Robays. John Langdon Down (1828 – 1896). ObGyn 2016

3. Gautier, Marthe; Harper, Peter S. Fiftieth anniversary of trisomy 21: returning to a discovery. Human Genetics. 2009, 126 (2): 317–324.

4. Casassus, Barbara (2014). "Down"s syndrome discovery dispute resurfaces in France. Debate flares over who discovered extra chromosome that causes the disease". Nature News. Feb 11, 2014. doi:10.1038/nature.2014.14690

作者：胖瓜

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