Science：癌症基因組中的突變「熱點」不一定會推動癌症的生長！

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麻省總醫院(MGH)癌症中心研究人員的一項研究發現，特定的基因突變經常出現在特定的腫瘤中，但與通常的假設相反的是，這一事實可能並不意味著該突變驅動了癌症的發展和進展。他們發表在《Science》雜誌上的文章描述了DNA單鏈如何以所謂的"髮夾"結構摺疊起來，對許多癌症中表達的基因編輯酶的突變高度敏感。但是，這些突變"熱點"中的許多發生在與癌症完全無關的基因中，包括基因組的許多非編碼區域。

MGH癌症中心的Michael Lawrence博士說："一個典型的癌症基因組會有5到10個驅動突變，以及數千甚至數百萬個"乘客"突變。一直以來的想法是，如果在許多不同的癌症患者身上發生了完全相同的突變，那麼它一定會給癌細胞帶來健康優勢，雖然基於複發的識別癌症驅動基因的方法已經成功，但也有可能基因組中的某些位置很容易發生突變。"

雖然已知很多關於小規模的組織結構或細胞核中DNA的大結構如何影響基因突變的模式的信息，但相對很少有人知道"中尺度"DNA結構對基因突變的影響。此前，其他研究人員對與APOBEC酶相關的乳腺癌突變熱點進行了研究，發現了DNA"迴文"，即突變一側的特定序列在另一側反向重複，這表明了莖環髮夾結構。

MGH團隊分析了來自癌症基因組圖譜和其他來源的數據，重點關注了這種中尺度結構對突變頻率和複發的潛在影響。他們專門研究了與APOBEC蛋白家族相關的突變，APOBEC蛋白家族的功能之一是通過改變病毒基因組來幫助抵禦進入細胞的病毒。眾所周知，許多類型的癌症細胞都能激活APOBEC酶。與其他癌症相關的突變不同，APOBEC酶會優先在基因組的特定區域積累。

他們的實驗顯示，APOBEC3A酶通常會使位於髮夾環末端的胞嘧啶鹼基發生突變，將它們轉化為尿嘧啶，即使在與癌症幾乎或沒有關聯的基因中也是如此。相比之下，已知驅動基因中反覆發生的與APOBEC3A相關的突變發生在基因組中的普通位點，而不是APOBEC3A特別容易突變的特殊髮夾位點。這表明，驅動突變雖然可能難以產生，但確實給癌細胞帶來了生存優勢；這就是為什麼它們經常出現在癌症患者身上。

"一些APOBEC3A髮夾熱點已經被認為是驅動因子，但是這僅僅基於他們的頻率，沒有功能性證據，"MGH癌症中心的共同高級作者Lee Zou博士說。"我們的研究結果表明，這些只是"乘客熱點"--直到現在，這個詞還被認為是一個矛盾的說法--而研究人員的時間應該花在已經被證明能夠改變細胞特性從而推動細胞惡性增殖的突變上。"

Lawrence補充道："癌症研究中有很多重要的問題，我們能做的是來避免研究人員尋找虛假線索，從而節省時間和金錢。但是區分司機和乘客的挑戰也是其他重要問題的核心：需要多少司機才會患上癌症？正常細胞癌變的過程是怎樣的？為什麼有些癌症似乎沒有驅動突變？我們的同事Gad Getz教授已經證明，基因組中一定存在大量的"暗物質"來解釋這些驅動因子陰性的情況。準確的驅動因子清單需要能夠看穿偽裝成驅動因子的乘客突變，我們的研究結果表明，可能存在更多的基因組暗物質！"

原始出處：Michael S. Lawrence et al. Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features. Science (2019). DOI：10.1126/science.aaw2872

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