TNF抑製劑可對PD-1+CTLA-4聯合療法毒性減毒增效

繼傳統的手術治療、放療、化療後，腫瘤免疫治療在臨床上猶如皇冠上的珍珠一樣閃耀。它克服了化療藥物的多葯耐葯等全身性的副作用，採取了一種激發機體自身力量（免疫系統T細胞）的方式以達到對抗腫瘤的效果。目前，廣義的免疫治療包括免疫檢查點抑製劑、免疫細胞治療、溶瘤病毒、癌症疫苗及免疫系統調節劑等多種方式。其中，免疫檢查點抑製劑自被發現以來，一直都是學術界關注的熱點，比如PD-1/L1、CTLA-4、TIM3、LAG3等抑制性抗體。

圖1 免疫檢查點抑製劑靶點

其中，CTLA-4抗體依匹木單抗和PD-1抗體納武利尤單抗均由 BMS 公司研發，並且是同類藥物中全球最早上市的。隨著研究的不斷深入，研究者發現CTLA-4、PD-1抗體的抗癌機制是不相同的：CTLA-4位於T細胞上，當T細胞被過度活化時，其表面CTLA-4與CD28競爭性結合抗原提呈細胞的B7，使得T細胞活躍程度降低，無法殺傷癌細胞；同時，T細胞過於活化時，會產生PD-1，PD-1與癌細胞的PD-L1結合後，抑制T細胞活躍，使癌細胞得以繁榮生長。CTLA-4與PD-1抗體，一個給予抗原提呈細胞信號以激活T細胞，一個避免T細胞與癌細胞過度接觸以不受癌細胞蒙蔽，從而達到對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，研究者開始嘗試將二者聯用，期許得到藥效方面的提升。

圖2 Y葯與O葯聯用的作用機制（來源：BMS官網）

此後，大量PD-1+CTLA4抗體組合的臨床試驗如火如荼地開展起來。納武利尤單抗+依匹木單抗的組合也陸續獲批了3個腫瘤適應症。如下表所示：

Opdivo+Yervoy獲批適應症

然而，Opdivo+Yervoy在提升藥效的同時，副作用問題也愈發突出，已經有多篇文章對此問題進行過報道。由於Opdivo+Yervoy工作時是藉助自身免疫系統，就會導致患者的免疫系統誤傷到正常器官和組織。ASCO2018大會發布的指南顯示，免疫檢查點抑製劑的副作用可影響身體的多個器官，最常見於皮膚、胃腸道、肺以及內分泌、甲狀腺、腎上腺、垂體、肌肉骨骼、腎臟、神經、血液、心血管和眼部系統等。

免疫檢查點抑製劑發?的炎症反應?常類似於?身免疫性疾病，可能會在治療暫停數周甚?數?之後才出現。通常情況下，如果僅是出現輕微的免疫相關不良事件，免疫檢查點抑製劑的聯合治療可以繼續使用，但若這類不良事件進展到中至重度，身體器官和生活質量會嚴重受到影響，並有致命的威脅，就不能再繼續使用免疫檢查點抑製劑的聯合治療，並需要針對副作用進行治療。

以結腸炎相關不良反應為例，當發生3-4級毒副作用時，患者會表現出大便失禁、需住院並影響日常生活進而發展到危及生命、需緊急干預的癥狀。根據疾病嚴重程度不同，需永久停用CTLA-4抑製劑或全部免疫檢查點抑製劑，並逐級給予皮質類固醇激素、英夫利昔單抗和維多珠單抗。

那麼，面對PD-1+CTLA-4抗體組合的治療副作用，該如何應對呢？

曾有報道，針對Opdivo+Yervoy產生的結腸炎副作用，通過腸道菌群移植極大改善了癥狀，甚至有一例患者達到了治癒[1]。這例被治癒的50歲女性患者，患有高度轉移性尿路上皮癌，接受Opdivo+Yervoy治療。治療開始2周後，因CTCAE≥2級腹瀉/結腸炎住院，多重pcr的病原體檢測結果陰性，並且結腸鏡檢查顯示患有嚴重的結腸炎，在內窺鏡上類似於潰瘍性結腸炎。患者接受糖皮質激素治療，隨後又接受了2劑英夫利昔單抗和1劑維多珠單抗，但癥狀持續存在。最後，患者接受了單劑量的糞菌移植（FMT），最後潰瘍癥狀基本消失。

圖3 患者FMT治療效果圖

2019年5月16日，一篇發表在Nature正刊的文章[2]則發現，通過預防性地使用TNF抑製劑也能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯用時產生的副作用，甚至還能增強抗腫瘤的療效[2]。

來源：Nature

這篇論文的作者、西班牙納瓦拉大學免疫學系Ignacio Melero Cima教授在接受採訪時表示：「在應用免疫療法前，通過預防性阻斷TNF可以減輕免疫不良反應。動物模型研究已經證實，未來，通過調整藥物的劑量和比例，可以展現更加強大的抗腫瘤功效。」

該研究使用葡聚糖硫酸鈉（DSS，一種公認的造模劑）誘導潰瘍性結腸炎，DSS可造成局部結腸損傷，機體應激表現為局部組織腸壁增厚。

該課題組設計實驗證明了免疫檢查點抑製劑是會加重炎症的，預防性給予TNF抑製劑或TNF受體抑製劑可以減輕PD-1+CTLA-4療法引起的腸炎加重的現象（圖4）。然後，在MC38結腸癌細胞構建的異位腫瘤模型中，研究者們初步證明輔助使用TNF抑製劑對於聯合療法是無害的，甚至一定程度上增強了抗腫瘤效果（圖5）。之後，通過採用DSS誘導自發性免疫病的腫瘤模型小鼠進行兩種免疫檢查點藥物聯合給葯，在實驗過程中加入抗TNF的組在生存率上有明顯的優勢，在腫瘤抑制方面，也相對控制住了腫瘤的大小（圖6）。

圖4 相比於造模組，使用免疫檢查點抑製劑（ICB）組腸壁更厚，組織損傷病理學評分更高（圖片來源：Nature）

圖5 在不誘導結腸炎的模型中，使用TNF抑製劑相比於ICB組安全性可靠（圖片來源：Nature）

圖6 DSS造模誘導後，給予TNF抑製劑的組，生存率優勢明顯（圖片來源：Nature）

該課題組又深入研究了輔助使用抗TNF的抑製劑能夠抑制腫瘤生長的原因，並發現抑制TNF可以顯著增強腫瘤特異性CD8+T細胞向腫瘤微環境和引流淋巴結的浸潤，同時阻斷TNF還可以減慢T細胞激活所誘導的細胞死亡（圖7）。

圖7 給予TNF抑制後腫瘤特異性CD8+T細胞在腫瘤和引流淋巴結中的增加及阻斷TNF減慢T細胞激活所誘導的細胞死亡。（圖片來源：Nature）

最後，Ignacio Melero Cima教授等在HT29細胞構建的腫瘤小鼠自發性免疫病模型中再一次進行驗證：給予了TNF受體抑製劑的實驗組顯著降低了肝炎和結腸炎的疾病程度，在腫瘤抑制方面，也有一定的效果。但是使用TNF的受體抑製劑不如直接給予TNF的抑製劑的抗腫瘤效果突出。

圖8 來源：ClinicalTrials.gov

事實上，預防性的使用TNFa抑製劑早在兩年前就有相關的臨床試驗（NCT03293784, 圖8）在開展。在臨床方面，已上市的抗TNF抑製劑有阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普（作用於TNFR2），當下TNF-a抑製劑已被用於治療化膿性汗腺炎、結節病、類風濕性關節炎、膿皰型銀屑病、骨關節炎、非感染性葡萄膜炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、坐骨神經痛、膀胱疼痛綜合征/間質性膀胱炎、 斑塊狀銀屑病、杜普征氏掌攣縮、白塞氏病、潰瘍性結腸炎、脊柱關節炎、幼年特發性關節炎、銀屑病關節炎……未來，TNF抑製劑能否為免疫療法錦上添花呢？我們拭目以待！

小結

領域：免疫療法

雜誌：Nature

亮點：一項新研究證實，通過預防性地使用TNF抑製劑能有效緩解CTLA-4和PD-1抗體聯用時產生的副作用，甚至還能增強抗腫瘤的療效。

相關論文：

[1]Yinghong Wang et al. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis. Nature Medicine(2018).

[2]lisabeth Perez-Ruiz et al. Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy. Nature（2019）.

參考資料：

1#https://www.opdivo.com/about-opdivo/how-the-combination-works

2# 免疫療法丨完全解析副作用，打遍天下都不怕

3#免疫療法最新發現：PD-1抗體與CTLA-4抗體原來如此不同

4#《自然》：提高抗癌效果，還能減少免疫療法副作用！啥藥物那麼神奇？

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