兩次改寫抗癌史！「高築牆，廣積糧」的新型抗癌療法，即將拿下6種癌症，還沒打算收手丨奇點搜神記

每個時代，都有屬於自己的抗癌療法之星，從放射線到化療葯，從靶向葯再到免疫治療，這條星光大道還會一直延長下去，但留下足跡的標準，其實很簡單——有貨真價實的成功，挽救患者的生命就行。

電場抗癌的「黑科技」，就在青史留名的路上一路狂飆呢。攻克膠質母細胞瘤（GBM）只是小試牛刀，還記得它是怎麼引爆癌細胞的嗎？踏進電場織成的無形殺陣，管它什麼種類的癌細胞，都得被乖乖擊破[1]。

布下天羅地網，讓癌細胞無處可逃

有著應用進一步拓寬的潛力，腫瘤電場治療（TTFields）自然不會躺在功勞簿上睡覺。那麼，它都向哪些致命的癌症發起了挑戰呢？

大魔王也是「試金石」

如果給各種癌症搞個熱搜排名，肺癌絕對排在第一位。發病和致死最多是它；各種基礎科研針對它；靶向葯免疫治療之類的新療法，最渴望拿下的適應症往往也是它。話雖如此，大魔王可不是這麼好打倒的。

EGFR突變出名吧？但患者的生存期直到二代三代靶向葯出現，才得到延長[2]；不攜帶敏感突變的患者是免疫治療的主要目標，但一線用藥一度有PD-L1水平的限制，二線單葯的客觀緩解率也只有20%左右，宣告勝利還早著呢。

公正地說，被捧上天的免疫治療，在治療亞洲肺癌患者時應用面並不算大

（圖片來源：馬薩諸塞大學）

所以說，晚期肺癌的治療真有點兒「你行你上」的意思，面對龐大的患者群體、迫切的臨床治療需求，只要有證據支持抗癌潛力，就大膽去闖吧。

TTFields對肺癌的攻堅，早在2009年就進入了人體臨床試驗階段，而初步結果也相當紮實：以TTFields+培美曲塞化療作為二線治療方案，晚期肺癌患者的總體生存期能達到13.8個月，比單純化療提升了5個月以上[3-4]。

2009年還沒有今天大紅大紫的免疫治療，所以TTFields帶來的益處相當可貴。而生存期的延長，一般是跟客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）的進步做伴的，TTFields+化療也分別使這兩項指標比單純化療，提升了60%和100%[3]！

有I/II期試驗的成功，III期試驗的開展自然順理成章，而2016年啟動的LUNAR試驗也適時修改了試驗設計，TTFields聯合使用的二線治療方案從單純化療，變成了化療和PD-1抑製劑[4]。

而基於GBM治療的成功經驗，TTFields的肺癌攻堅專門多出了一個分支——對腦轉移灶的治療。腦轉移和GBM都在腦里，用起電場來大同小異，那不收拾這個肺癌的招牌動作真說不過去。這一方面的臨床試驗，也進入了III期階段。

在過去，識別不了潛在的腦轉移灶，是影響肺癌患者臨床診治的一大難題

（圖片來源：杜克大學）

面對肺癌這塊試金石，TTFields能掀起一番怎樣的風浪，和免疫治療的聯手又會不會帶來全新的驚喜呢？對探索者而言，未知，就意味著無限的可能。

癌中之王？正面硬剛

探索者往往永不止步，肺癌只是旅途中的一站，論起致命性，牢牢坐在「癌中之王」寶座上的那個傢伙，是胰腺癌——8%的五年生存率，發現時80%以上是無法手術的晚期，即使能手術，80%以上患者還會複發[5]。

胰腺癌的邪惡王座下，有受害者的累累白骨，還有挑戰者一次次失敗的印記。跟治療日新月異的「熱門」癌症相比，胰腺癌的治療幾乎還停留在化療時代，取得突破的聯合化療方案，也有副作用大，使用不便這些很難克服的問題。

胰腺癌能早期發現簡直算奇蹟，所以早診早治相當難，多數患者都是晚期

（圖片來源：維也納醫科大學）

既要有治療效果，又不能給胰腺癌患者普遍糟糕的身體雪上加霜，想要突破這個難關，需要的可不只是偏向虎山行的勇氣，因此TTFields在胰腺癌治療上的臨床試驗，首先就考量了治療安全性，療效則是次要的。

不過台詞怎麼說來著？「翻譯翻譯，什麼叫驚喜。」從II期臨床試驗PANOVA的結果來看，在配合吉西他濱或者吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇使用時，TTFields作為晚期胰腺癌的一線治療，讓患者的1年生存率翻了一倍[6]！

簡單比較一下，就能看出TTFields的價值：拿配合吉西他濱使用為例，患者的無進展生存期（PFS）達到8.3個月，總體生存期（OS）14.9個月，而吉西他濱過往的單獨應用，生存期也只是6.7個月，這增效，簡直只能喊666了。

不過也要強調，小規模試驗結果不要過分解讀

雖說是小規模試驗的結果，但比起靶向葯使用對患者的挑挑揀揀，TTFields的使用門檻要低得多，生存期的獲益也足夠出色。在胰腺癌治療，尤其是試驗中響應最好的局部晚期患者身上，TTFields絕對大有可為。

既然能力強，就得能者多勞，讓TTFields給別的治療方法幫幫場子怎麼樣？

不管是誰在抗癌，我電場都要幫幫場子！

靠「合成致死」讓癌細胞自取滅亡的PARP抑製劑，這些年在卵巢癌上打得順風順水，但這種順利也是有限制條件的。那些鉑類藥物治療不敏感的患者，暫時還超出了PARP抑製劑的能力。

該搬救兵了，而科學家們讓TTFields增援，可不是只看中了電場的酷炫。過往對鉑類藥物不敏感患者的治療，以紫杉醇類藥物為主，它們主要是通過影響癌細胞分裂時微管蛋白的形成起效的——等等，怎麼聽著那麼耳熟？

沒錯，這和TTFields的起效機制之一非常相似，所以兩種療法確實可以互相增效[7]。這種互相加成，轉化到臨床上的收益又如何呢？

卵巢癌的治療難關還是不少，至少免疫治療的進展就不那麼順

（圖片來源：蒙特利爾大學）

在II期試驗INNOVATE中，即使對於已經平均接受過4輪以上化療，治療難度相當大的複發性卵巢癌患者，TTFields+紫杉醇的方案仍然有著很好的效果，患者的PFS時間有8.9個月，客觀緩解率達到25%，1年生存率則是61%[8]。

這些患者過往的生存期，一般只有6個月，所以TTFields+化療的聯合治療，又一次大獲成功。這就讓人不得不暢想了：如果把TTFields和PARP抑製劑，一起用到鉑類藥物敏感患者的治療中，會不會來個1+1>2，甚至大於3呢？

而TTFields強勢增援的，也不只有一個卵巢癌。

近期公布的STELLAR試驗結果顯示，對於惡性程度相當高的胸膜間皮瘤，TTFields配合一線化療，能將患者的生存期延長6個月[9]，以此成為了15年來FDA在晚期胸膜間皮瘤中首個批准的新療法。

跟一些只延長一兩個月就敢說「顯著提升」的抗癌藥比起來，TTFields的加碼簡直太實在了，這種連續不斷的成功，讓TTFields的推動者們信心滿滿，甚至喊出了「癌症治療第四極」[10]的口號。

看到了嗎，膠質母細胞瘤和胸膜間皮瘤還只是冰山一角

但真正想要成為「第四極」，可不是只在嘴上喊口號能做到的。

高築牆，廣積糧，緩稱王

科幻小說中，總有著向茫茫宇宙深處出發的探險者們，雖然他們絕大多數一去不歸，但成功就意味著名利雙收。這一點，和努力抗擊癌症的新葯新療法們很像，而且後者拯救的生命，更是無法用價值估量的。

但醫學畢竟不是星際探險。真正把一種抗癌療法的作用最大化，儘可能高質量地延長患者的生存，才是最重要的。要實現這個目標，TTFields也許需要在不斷前行的同時，審視一下走過的道路，適應症要拓展，用法也要改良嘛。

現在的TTFields設備，本身也有了明顯的升級優化

（圖片來源：Novocure官網）

TTFields的發明者們就想到了不少未來探索的方向，比如像放療一樣，精準區分電場影響的癌組織和正常組織；根據不同癌症的特性，調整電場的頻率提升療效；把治療範圍從實體瘤，推進到血液系統腫瘤這一系列好點子[10]。

而奇點糕想得可能更大膽一些：讓炫酷的電場搭配上當紅的免疫治療會怎樣？電場能不能攻破肝癌、胃癌之類治療進展緩慢的癌症？在對付不同部位的腫瘤時，使用設備的方式會不會變呢？

當然，奇點糕畢竟只是時代的見證者。電場抗癌未來還會書寫怎樣的傳奇，就要看那些不懈努力推動它的科學家、醫生和患者們的了。從黑科技到載入史冊，也不會那麼遙遠吧？

編輯神叨叨

路漫漫其修遠兮，電場治療還要上下而求索，多多努力啊，畢竟這是個不進則退的時代，大家都在發Paper做試驗。

參考資料：

1.Davies A M, Weinberg U, Palti Y. Tumor treating fields: a new frontier in cancer therapy[J]. Annals of the New York Academy of Sciences, 2013, 1291(1): 86-95.

2.Hsu W H, Yang J C H, Mok T S, et al. Overview of current systemic management of EGFR-mutant NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_1): i3-i9.

3.Pless M, Droege C, von Moos R, et al. A phase I/II trial of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in combination with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2013, 81(3): 445-450.

4.Weinberg U, Farber O, Giladi M, et al. 145TiPTTFields combined with PD-1 inhibitors or docetaxel for 2nd line treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC): Phase 3 LUNAR study[J]. Annals of Oncology, 2017, 28(suppl_2).

5.Garrido-Laguna I, Hidalgo M. Pancreatic cancer: from state-of-the-art treatments to promising novel therapies[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2015, 12(6): 319.

6.Rivera F, Benavides M, Gallego J, et al. Tumor treating fields in combination with gemcitabine or gemcitabine plus nab-paclitaxel in pancreatic cancer: Results of the PANOVA phase 2 study[J]. Pancreatology, 2019, 19(1): 64-72.

7.Voloshin T, Munster M, Blatt R, et al. Alternating electric fields (TTFields) in combination with paclitaxel are therapeutically effective against ovarian cancer cells in vitro and in vivo[J]. International Journal of Cancer, 2016, 139(12): 2850-2858.

8.Vergote I, von Moos R, Manso L, et al. Tumor Treating Fields in combination with paclitaxel in recurrent ovarian carcinoma: Results of the INNOVATE pilot study[J]. Gynecologic Oncology, 2018, 150(3): 471-477.

9.Ceresoli G L, Aerts J G, Dziadziuszko R, et al. 196O STELLAR: Final updated results of a phase II trial of TTFields with chemotherapy for unresectable malignant pleural mesothelioma[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(Supplement_2): mdz069.

10.Mun E J, Babiker H M, Weinberg U, et al. Tumor-treating fields: a fourth modality in cancer treatment[J]. Clinical Cancer Research, 2018, 24(2): 266-275.

本文作者 | 譚碩

黑科技到普惠大眾，其實也沒那麼遠啦。

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