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《科學》子刊:顛覆認知!諾獎得主團隊重新定義阿爾茨海默病為雙重朊蛋白病,AD治療或迎來大變革丨科學大發現

《科學》子刊:顛覆認知!諾獎得主團隊重新定義阿爾茨海默病為雙重朊蛋白病,AD治療或迎來大變革丨科學大發現

給一種疾病定性,是一切的開始。但如果最開始這一步就出問題了呢?

阿爾茨海默病再一次顛覆了我們的認知。

近期,諾獎得主Stanley B. Prusiner團隊在《科學轉化醫學》雜誌上發文[1],以最新技術檢測了百餘份人類大腦標本,發現阿爾茨海默病(AD)患者腦內存在β澱粉樣蛋白和tau蛋白的朊病毒形式。而且奇怪的是,年輕患者腦內的tau朊病毒水平更高,40歲患者約是90歲患者腦內水平的32倍!

如果AD是一種雙重朊蛋白病,病理進展由朊病毒導致,澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結都只是朊病毒的「遺骸」,那麼現有的治療探索或許將迎來一次天翻地覆的變化

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Stanley B. Prusiner

圖源 | UCSF

在說這個研究之前,我們先來說說朊病毒吧。

估計大家都還記得當年那段談牛色變的日子。瘋牛病之可怕,在於它超強的傳染力、頑強的生存力和難以檢測的隱蔽性。這幾點從科學家命名「朊病毒」這個單詞開始就沒太大變化。

作為生命科學界獨樹一幟的奇葩「生物」,朊病毒簡直無敵了。首先它只是一團蛋白,只憑自身就能讓正常蛋白病變,完全蔑視中心法則;其次朊病毒很難搞,它穩定得很難用常規方法破壞,甚至還能在環境中積累;最後,檢測它很困難,潛伏期實在太長了。

1997年,Stanley B. Prusiner因對朊病毒和朊蛋白PrP的研究獲得了諾貝爾生理學或醫學獎。PrP即是瘋牛病的罪魁禍首,它引起的其他疾病還包括在其他動物中的傳染性海綿狀腦病(TSEs),以及人類中的克雅氏病(CJD)。

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朊病毒導致的海綿狀大腦

圖源 | wiki

但Prusiner認為,PrP不可能是唯一的朊病毒,肯定還有其他的朊病毒和相應的疾病存在。

比如說,神經退行性疾病

根據定義,朊病毒指的是由宿主編碼的蛋白質的特殊構象,擁有自我繁殖能力[2]。那神經退行性疾病確實很可疑了,無論是AD的Aβ和tau,還是帕金森病的α-突觸核蛋白,不就是瞎摺疊、瞎增殖、瞎搞死腦細胞這麼個套路么。

事實上,確實有不少研究做出結果,Aβ和tau蛋白可以在實驗動物之間相互傳染,所以科學家們也把AD叫成朊病毒樣疾病。不過也是因為只在實驗室里看到傳染,現實中沒病例,所以這個「樣」字不好去掉。

臨床證據很快就來了。

2016年前後,兩個科研團隊分別發現,接受過硬腦膜移植[3]和屍源生長激素治療的患者,死後腦內出現了大量的Aβ沉澱。是當年的治療,讓他們被Aβ傳染了。

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tau蛋白

熒光染色真是人類科學史上的偉大發明!!

圖源 | wiki

Prusiner提出的假設是,Aβ和tau蛋白實際上是兩種朊病毒,AD是一種雙重朊蛋白病,只是這兩種朊病毒侵略性不算強、繁殖慢,所以疾病進展很慢罷了

為了驗證這個假設,最直觀的自然是直接計算一下這倆「病毒」的效價。放以前這是個不太可能的事兒。以前研究Aβ和tau蛋白擴散都是用動物模型,耗時很長,可能得幾個月。在這個時間尺度上,量化是很難的。

這次,研究者用了一種新技術,能夠在細胞中進行分析,短短三天就可以檢測出朊病毒水平,使量化成為可能。

這個方法挺簡潔的。先給細胞里的正常蛋白接上黃色熒光蛋白,正常情況下健康細胞會表現出均勻的淡黃色,但經過朊病毒感染,蛋白們就會異變結團,顯微鏡下可以看到明亮的黃色熒光斑。直接量化光斑的分布,就可以計算出病毒的活動強度了

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過程

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健康細胞(左) 朊病毒細胞(右)

研究者共取得了一百多份大腦樣本,其中10份是非神經系統疾病死亡患者的空白對照,7份來自進行性核上性麻痹(PSP)患者,3份來自皮質基底膜變性(CBD)患者,37份來自散發性AD患者,47份來自家族性發病AD患者,3份來自腦澱粉樣血管病(CAA)患者,8份來自多系統萎縮(MSA)患者。

這麼說病名可能比較陌生,換個角度,PSP、CBD是tau蛋白病,CAA是Aβ病,AD兩種病理蛋白都有,MSA則是α-突觸核蛋白病(α-Syn)

把這些大腦樣本製成勻漿分別檢測三種蛋白朊病毒活性之後,結果倒是非常分明的。該是tau蛋白病,那麼就只有tau朊病毒活性;該是Aβ病,就Aβ朊病毒活躍;AD兩種朊病毒都有,除MSA之外誰也不幹α-Syn朊病毒的事兒

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PSP和CBD(藍),散發AD(紅),家族發病AD兩類不同突變(橙、深藍),散發CAA(紫),家族發病CAA(粉),對照(灰)

而且在檢查其他干擾因素的時候,研究者們發現了一個很奇怪的事情。AD患者腦內朊病毒的活性,和患者的年齡是成反比的!也就是說死亡年紀越大,朊病毒反而更加不活躍。

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左Aβ右tau

研究者也考慮到,這個差異可能和基因表達水平本身也是有關的,所以又分別檢測了Aβ和tau蛋白的各種可溶、不可溶形式的水平。

Aβ的兩種短肽和未經水解的APP蛋白,雖然幅度不大,但也是保持隨年齡增長下降的

Tau蛋白就有意思了。

首先,總的可溶性tau蛋白水平和年齡沒關係;其次,總不溶性tau蛋白隨年齡增長增加;再次,tau朊病毒活性隨年齡增長下降;最後,不溶性磷酸化tau蛋白(p-tau)——被認為與臨床嚴重程度有關——隨年齡增長下降

根據研究者的計算,tau朊病毒和p-tau的半衰期大概是十年。舉個例子,一個40歲病死的人,腦內tau朊病毒的水平會是90歲死者的32倍。

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不可溶tau(上) p-tau(下)

這是啥意思呢?就是說啊,疾病進展這個事情,跟朊病毒活性關係比較大,和累積了多少神經纖維纏結可能沒啥關係啊!

按這個道理,針對β澱粉蛋白斑塊和神經纖維纏結的治療就是……

把人類的數據和小鼠對比一下,結果也是很有意思的。研究者記錄了兩種AD小鼠模型的腦內情況,大致是這樣的:小鼠6-9個月大時出現神經病理學癥狀,200-300天檢測到朊病毒活性,390天左右開始出現澱粉蛋白斑塊,732天時朊病毒活性仍在增強

就……我也不知道說啥。

總被AD震驚,實在是我們對AD太無知。不說別的,研究得最深的這兩種蛋白,至今功能仍有爭議,特別是Aβ的作用,眾說紛紜。有的研究者認為,Aβ的沉積根本無關緊要;有的研究者認為,可溶性Aβ具有一定的毒性;有的研究者認為,Aβ問題在引發tau蛋白的錯誤摺疊。

各有各的說法,也各有各的支持依據。

那麼我們能做的,也就是隨時被顛覆認知的準備了。

回應學術爭議的時候,Prusiner常引用神經科學家Bernard Katz的一句話:「有種科學家,如果有得選,寧願用同事的牙刷也不用他的術語!」[4]

希望你們也永遠不要被定義。

編輯神叨叨

我就在想啊,朊病毒這麼牛逼,甚至能有病死動物→土壤→植物→其他動物這種傳播途徑,一般般的理化條件變化都搞不死,你們說再過個多少年,會不會土壤水源大面積被朊病毒污染呢……想到了不少廢土文學……

這就是另一個科幻恐怖故事了

參考資料:

[1] Aoyagi A, Condello C, St?hr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer』s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.

[2] S. B. Prusiner, in Prion Biology, S. B. Prusiner, Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press,2017), pp. 1–15.

[3]https://www.nature.com/news/more-evidence-emerges-for-transmissible-alzheimer-s-theory-1.19229

[4]https://www.ucsf.edu/news/2019/05/414326/alzheimers-disease-double-prion-disorder-study-shows

[5]https://en.wikipedia.org/wiki/Stanley_B._Prusiner

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本文作者 | 代絲雨

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