「人源鼠」HIV被徹底清除？治癒艾滋病又前進一步

文 | 辛雨

目前，治療艾滋病（AIDS）最先進的療法是抗逆轉錄病毒治療（ART），但其只能抑制艾滋病病毒（HIV）擴散，將AIDS轉變為慢性疾病，尚不能完全治癒HIV感染。

近日，《自然—通訊》發表的一項研究顯示，科學家採用一種聯合療法，將長效緩釋ART療法與CRISPR-Cas9基因編輯技術相結合，將HIV從感染小鼠的DNA中成功清除。研究者表示，這是治癒全球3700萬HIV感染者的第一步。

徹底清除HIV

美國天普大學路易斯卡茨醫學院及內布拉斯加大學醫療中心的研究人員以感染HIV的「人源化老鼠」（改變其基因以產生易感染HIV的人類T細胞）為模型，採用長效、緩慢釋放抗逆轉錄病毒藥物的治療方法，使藥物在數周內緩慢釋放，並且瞄準脾、骨髓、大腦等易於產生潛伏的、不活躍的HIV細胞組的組織處，從而抑制HIV進一步複製再生。

為進一步清除殘留在感染主體DNA內不活躍的HIV，研究人員利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，在受感染的細胞內「剪掉」感染HIV的DNA片段，進而將HIV感染的染色體移除。

檢測結果顯示，在接受治療5周後，近1/3的小鼠體內沒有檢測到HIV，研究者認為小鼠細胞和組織內感染HIV的DNA被完全消除，同時，在此過程中並未檢測到CRISPR-Cas9脫靶。

小鼠實驗的積極結果顯示了這種聯合療法治癒艾滋病的前景。論文通訊作者之一、天普大學路易斯卡茨醫學院教授Kamel Khalili表示，他們計劃開展進一步研究，在1年內推進非人靈長類動物試驗，並有可能在人類患者身上展開臨床試驗。

清華大學艾滋病綜合研究中心主任張林琦在接受《中國科學報》採訪時表示：「這是世界上首個聯合抗病毒療法和基因療法治療艾滋病的研究，在小鼠模型上首次顯示了從動物模型體內清除HIV的可能性，此研究具有一定的突破性。」

前景仍有「問號」

論文通訊作者之一、內布拉斯加大學醫療中心教授Howard Gendelman表示，為驗證是否徹底清除了HIV，小組成員仔細檢查了小鼠細胞組織上每一處HIV細胞可能潛伏的裂縫以及隱蔽處，這一過程花費了數年時間。

「結果證明徹底清除HIV是可能的，但這只是第一步，並不能直接實現到治癒的飛躍。」Gendelman說。

此研究是在人源化小鼠模型上展開實驗的。張林琦表示：「因此，接下來首先要看其他研究小組能不能在同一動物模型上重複出該實驗結果，這是第一個問號。」

此外，張林琦指出，從小鼠模型拓展至靈長類模型，最終到人體臨床實驗，「這個過程比較漫長，該聯合療法涉及的相關技術的有效性和安全性均有待評估，這是另一個問號」。

「特別是CRISPR-Cas9基因編輯技術，在人體中的安全性、靶向性以及脫靶效應都需要進一步評估。」張林琦強調。

中山大學公共衛生學院（深圳）教授孫彩軍告訴《中國科學報》：「雖然人源化小鼠模型的某些特徵與人體有所類似，但該模型在多個方面仍與人體差異巨大。因此，聯合療法的確切療效和可行性，最終只能在人體臨床試驗中才能得以證實。」

據悉，Khalili團隊正在靈長類動物身上檢驗這一研究成果，但仍需9~12個月來辨別病毒是否完全被清除。Gendelman進一步補充，如果他們的方法持續被證明可行，臨床實驗最快將於明年夏天進行。

治癒艾滋病仍在嘗試中

目前，HIV感染者主要依靠各種抗病毒藥物進行治療。張林琦告訴記者，治療AIDS最有效的方法是「雞尾酒療法」——高效抗逆轉錄病毒治療，即使用3種或3種以上的抗病毒藥物進行治療，也就是ART複合藥物療法。

ART療法不僅可以安全有效治療HIV感染者，也可以用來進行HIV暴露前預防。該療法可抑制HIV複製，卻不能將HIV從體內消除。「停葯後，體內的HIV會『捲土重來』，重新複製並促進疾病發展，因此ART療法要求感染者終生服藥。」張林琦表示。

為真正消除HIV，達到「治癒」效果，即從感染HIV的細胞和組織中去除被病毒整合進去的DNA片段，科學家嘗試了基因編輯治療、免疫治療、抗體治療等聯合療法，希望可以找到比較成熟且安全有效的「治癒」方法。

近年來，功能性治癒AIDS（即在不用藥或減少用藥的情況下，HIV感染被完全控制而不反彈）正成為AIDS防治領域的重要研究方向。其中，「Shock-and-Kill」治療策略被認為是功能治癒AIDS最可行的治療方案之一，即先激活潛伏狀態的艾滋病病毒儲存庫（Shock），同時聯合ART療法或提高HIV特異性T細胞免疫對激活後複製的病毒進行殺傷（Kill）。

孫彩軍介紹，其研究團隊近期篩選和評價了一些全新結構的化合物及抗腫瘤藥物，可有效激活潛伏感染HIV-1儲存庫。「此外，我們在慢性感染猴艾滋病毒（SIV）的獼猴模型中，發現As2O3注射液聯合ART藥物策略，可有效清除SIV病毒儲存庫，從而使感染獼猴停葯後的病毒反彈時間顯著延緩。」

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