Cancer Cell：5000種藥物測試，舊藥改造助力白血病治療

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.06.003

急性髓（細胞）性白血病(AML)是一種起源於血液幹細胞的癌症，常見於成人，是最致命的白血病。即使在接受化療和骨髓移植後，具有某些遺傳特徵的個體的預期壽命也不到三年。

蒙特利爾大學免疫與癌症研究所(IRIC)幹細胞分子遺傳學研究中心的首席研究員Guy Sauvageau博士牽頭，對AML展開研究，企圖尋找更有效的治療方式。

Guy Sauvageau 圖片來源：GénomeQuébec

5000種藥物測試

在發現新的治療方法之前，Sauvageau博士和他的團隊首先面臨著一項艱巨的任務：識別與AML的相關基因。他們與魁北克白血病細胞庫的研究人員合作，對近700名AML患者的基因組進行測序。隨後，他們通過體外培養細胞的方式測試了大約5000種藥物對這些患者的各種類型的AML的作用效果。

Sauvageau解釋說：「了解AML和淋巴細胞性白血病都是大約20種不同基因『疾病』的組合，這一點很重要。我們所說的『白血病』實際上是由這些『疾病』引起的一組綜合癥狀。因此，我們必須對這5000種藥物進行AML幾種亞型的測試，以便將每種藥物的效果與特定基因聯繫起來。」

測試的藥物並非專門用於治療白血病，而是一系列用於治療其它人類疾病的代表性藥物。研究人員同時對攜帶AML相關基因的小鼠細胞和人類細胞進行了測試。通過基因測序揭示每種藥物對不同AML亞型的起效情況，從而為更有效的藥物組合提供更深入的見解。

根據測試結果，Sauvageau博士和他的團隊確定了幾種分子的聯合作用可以對不同的AML亞型產生互補作用，從而獲得更有效的治療方案。

Mubritinib：一種很有前途的藥物

其中一款藥物——Mubritinib（木利替尼），調節細胞代謝的蛋白激酶抑製劑，最初為治療乳腺癌而開發的，表現出特別的前景。Sauvageau解釋說：「我們觀察到，Mubritinib對某些AML亞型有治療作用，而這些亞型的有效治療方法很少。」

隨後IRIC對Mubritinib進行了改造並申請專利。目前，一家大型製藥公司與IRIC簽署了一項協議取得開發許可權，並組織了一個專項研究小組，旨在加速AML的臨床試驗。

重溫瓦爾堡效應

在研究Mubritinib作用模式背後的電化學過程時，Sauvageau博士的團隊偶然有了另一個意外發現。他們觀察到Mubritinib通過阻止腫瘤細胞的氧化磷酸化（OXPHOS），即氧合作用，導致AML亞型中癌細胞的死亡。

Sauvageau博士解釋說：「我們一直認為，不論什麼類型的癌症，腫瘤細胞不存在OXPHOS作用，而是在缺氧的情況下也能產生大部分能量。然而，我們的研究表明，OXPHOS存在於某些癌細胞中，這些細胞利用這個過程產生能量並增殖。如果OXPHOS被阻斷，它們就會死亡。

這一發現再一次向 「瓦爾堡效應」(Warburg effect)提出挑戰。瓦爾堡效應被認為是腫瘤學的一個基本原理，以其發現者和諾貝爾醫學獎得主Otto Warburg命名的瓦爾堡效應，假定癌細胞在不使用氧氣的情況下通過分解葡萄糖(糖酵解)來產生能量，這是癌症的一個關鍵特徵。

Sauvageau對未來非常樂觀。他相信基於這項研究的新葯將在未來兩到三年內進入市場。

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參考資料：

[1] Major breakthrough in the treatment of leukemia

[2] Mubritinib Targets the Electron Transport Chain Complex I and Reveals the Landscape of OXPHOS Dependency in Acute Myeloid Leukemia

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