《科學》：一針疫苗，抗癌細胞數量暴增200倍！MIT科學家發明兩親疫苗，大幅提高CAR-T抗癌活性，將60%小鼠腫瘤完全清除

2017年7月，美德兩個科學家團隊分別發布了開天闢地式的研究成果，他們首次利用抗癌個性化疫苗在黑色素瘤患者中大獲成功，展示了癌症疫苗在癌症治療領域的巨大潛力。

近年來，CAR-T細胞免疫療法也在多種血液腫瘤中取得驚人的成功。

當這兩種最具潛力的抗癌療法相遇，會擦出什麼樣的火花呢？今天，發表在頂級學術期刊《科學》上的一項研究成果給了我們答案：碾碎實體瘤[1]！

麻省理工學院的Darrell J. Irvine團隊設計了一種癌症疫苗，最高能使注射進小鼠體內的CAR-T細胞數量提高200倍，多種抗腫瘤功能提升5-10倍。經該疫苗「渦輪增壓」的CAR-T細胞大軍，浩浩蕩蕩地殺向多種實體瘤，可以使60%模型小鼠的腫瘤完全消失。

並且，他們還證實，該疫苗對人源CAR-T細胞也有效。目前，他們已經將該技術授權給一家公司進行測試，並希望在1-2年內進行人體試驗[2]。本文的第一作者是Leyuan Ma博士。

左：Irvine教授；右：Leyuan Ma博士

圖片來自MIT

雖然CAR-T細胞承載著人們對癌症治療的無限希望，但是在面對實體瘤時，卻失去了往日征戰血液腫瘤時的風光，多以失敗告終。

實體瘤是腫瘤細胞在人體內佔山為王形成的堅實堡壘。用CAR-T細胞對付血液腫瘤時，戰鬥形式是圍剿游兵散勇；而對付實體瘤時，面對的就是堅固的城池了，CAR-T細胞需要進行艱苦的攻堅戰。

並且在實體瘤中，CAR-T細胞還會受到高鉀、高膽固醇以及免疫抑制因子的壓制，會很快耗竭，失去抗腫瘤能力。

此外，由於輸回患者體內的CAR-T細胞數量有限，難以對腫瘤形成兵力優勢。

這都是CAR-T細胞對實體瘤失利的可能原因。簡單來說，就是兵力不夠，戰鬥力也不足。

解決辦法當然就是加大兵力，增強戰鬥力。不過，說起來容易做起來難，很多嘗試都失敗了。

來自MIT

疫苗在人類的抗感染史上，立下了赫赫戰功。

隨後，科學家還它引入癌症治療領域，並取得了一系列重大進展。

用疫苗治療癌症的主要原理，就是利用腫瘤細胞特異的抗原增強體內T細胞的免疫反應，達到抗擊癌症的效果[3]。

Darrell J. Irvine團隊就一直在進行腫瘤疫苗方面的研究。2014年，他們發明了一種兩親疫苗，能將體內具有抗腫瘤活性的T細胞數量，提高30倍以上，並且還能大幅減少疫苗的毒副作用，相關研究發表在《自然》上[4]。

這個兩親疫苗由兩部分組成，一端能激活T細胞的腫瘤抗原，另一端則能與血液中的白蛋白結合，中間由脂類物質鏈接。白蛋白廣泛存在於人體血液中，並且能通過血液循環進入淋巴循環，進入淋巴結。這樣，這個兩親疫苗就能「纏著」白蛋白把它帶進淋巴結了。

我們知道，淋巴結可是各種免疫細胞的大本營，其中就有對T細胞激活至關重要的抗原呈遞細胞，如樹突細胞。

而這個兩親疫苗的抗原端還連著一段多肽，這個多肽能夠插入抗原呈遞細胞膜中，並使腫瘤抗原連在抗原呈遞細胞上。

兩親疫苗的原理

你可能看出來了，科學家設計這個兩親疫苗的目的，就是想讓T細胞和抗原呈遞細胞更加親近，並且是在「家」里。

而親近的結果就是，誕生了更多抗腫瘤能力的T細胞~

（突然覺得Darrell J. Irvine教授有點像月老......）

既然這個兩親疫苗能促進內源T細胞的增殖和激活，那它對CAR-T細胞很可能有有效。

你可能猜到他們想幹什麼了，給CAR-T細胞和抗原呈遞細胞牽紅繩！

你還別說，這個紅繩的效果還真不錯。

研究人員先給小鼠注射了5萬個CAR-T細胞，隨後又注射了兩親抗原和佐劑，一段時間後，發現CAR-T的比例最高達到了總T細胞的70%，在數量上是對照組的200倍。

疫苗（amph）大幅提升CAR-T細胞數量

此外，研究人員還在另一個實驗中發現，兩親抗原處理後，CAR-T細胞的抗腫瘤能力也更強了，多種效應功能，如分泌干擾素、顆粒酶水平等，提高了5-10倍。

也就是說，這個兩親抗原既大幅促進了CAR-T細胞的體內擴增，又明顯提升了其效應能力。達到了既增加CAR-T細胞兵力，有增強其戰鬥力的目的。

那現在兵強馬壯的CAR-T細胞大軍實戰能力究竟如何呢？

研究人員在膠質母細胞瘤、乳腺和黑色素瘤等實體瘤小鼠模型中進行了檢測，發現相比對照組，在兩親抗原的加持下，CAR-T細胞能夠大幅縮小腫瘤的體積，延長腫瘤小鼠的生存期，並使得60%小鼠的實體腫瘤完全消失，並且沒發現明顯的毒副作用，效果好得驚人！

疫苗（Vax）大幅增強CAR-T抗癌效果

不僅如此，接受治療的小鼠還保持了對癌細胞的長期免疫記憶，在開始治療的75天後，再次注射同種癌細胞，這些癌細胞會很快被免疫系統清除。

並且，令人驚嘆的是，又過了50天後，給這些小鼠注射少量其他種類的癌細胞，免疫系統竟然能將這些癌細胞也清除掉！

當然，以上實驗是在小鼠中進行的，是否適用於人類呢？

研究人員又在體外檢測了其對人類CD19-CAR-T細胞的作用，發現具有相同的刺激效果。

可見，該技術具有極大的臨床應用潛力。

對此，Irvine教授說道:「在病人身上進行測試這種方法，一點障礙都沒有。我希望在未來一到兩年內，能在病人身上得到檢驗。」[2]

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參考文獻：

[1] Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor. Science, 2019, 365, 162–168.

[2] http://news.mit.edu/2019/car-t-cell-therapy-cancer-0711

[3] Der Burg S H, Arens R, Ossendorp F, et al. Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion[J]. Nature Reviews Cancer, 2016, 16(4): 219-233.

[4] Liu H, Moynihan K D, Zheng Y, et al. Structure-based programming of lymph-node targeting in molecular vaccines[J]. Nature, 2014, 507(7493): 519-522.

本文作者 | 低溫藝術家

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