Science：腫瘤疫苗與CAR-T療法的完美結合，絕殺體內所有腫瘤細胞！

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作者：paris

在人類與癌症抗爭的歷史長河中，CAR-T細胞療法絕對獨佔鰲頭，作為免疫療法新貴，其對血液腫瘤的治療，可謂徹底地改變了癌症治療格局。近日，來自麻省理工學院（MIT）的科學家們再創佳作，他們開發出的一種新型「抗癌疫苗」，能夠極大提高CAR-T療法的療效，讓其能對實體腫瘤進行有效攻擊，最終可清除60%的小鼠體內的實體瘤，此外，還能刺激免疫系統產生記憶T細胞，防止腫瘤複發。鎧甲上身，CAR-T療法化身成全能戰神，再癌症大軍中所向披靡！

腫瘤治療是一塊難啃的硬骨頭，人們總是費勁腦汁想要攻破。當腫瘤免疫療法突破那道防線出現在人們眼前的時候，一切都變成了「有可能」。

CAR-T療法是作為一種新興細胞免疫療法可謂是家喻戶曉，這種療法從患者體內分離出免疫T細胞，並在體外對這些細胞進行基因改造，給它們裝上識別癌細胞表面抗原的「嵌合抗原受體」（CAR）。隨後，這些改造之後的細胞在實驗室中經過大量擴增，再被輸注回患者體內。在那裡，它們就像是一支裝備了最新武器，訓練有素的軍隊，對癌細胞展開無情的攻擊。

然而，CAR T細胞具有重要的局限性。一是它們的靶抗原必須位於癌細胞的表面，可以讓T細胞的基因工程受體 - 嵌合抗原受體（CAR）-可以與之結合。其之所以在血液瘤中療效顯著，是因為血液瘤的腫瘤細胞有著祖傳的靶點——CD19（只存於腫瘤細胞中而不存在於正常細胞），我們可以輕易的依靠這個靶點帶領CAR-T細胞找到癌細胞，消滅癌症。

二是,CAR T細胞可以在身體中釋放出可以殺死許多細胞的強大免疫反應。因此，CAR T細胞療法會特別關注對健康組織損傷的風險。

但是實體瘤中並沒有這麼明顯的只存在於癌細胞中而不存在於正常細胞中的靶點。因此，這給CAR-T治療實體瘤帶來了非常大的困難。

研究人員把以上的局限性歸結於腫瘤環境的免疫抑制狀態，他們認為免疫T細胞一旦進入這個環境，就會產生免疫抑制，無法攻擊腫瘤。基於此，針對解決T細胞免疫抑制狀態的腫瘤疫苗得以問世。

Darrell J. Irvine教授等人計劃在淋巴結區域提前激活T細胞以對抗腫瘤周圍環境的免疫抑制，疫苗的一端是能夠激活CAR-T細胞的抗原，另一端則是一條由脂類分子組成的長長的「尾巴」。在脂質尾的幫助下，這種疫苗能夠與血液中的白蛋白（albumin）結合，使疫苗能夠直接搭便車到淋巴結。

該疫苗的設計思路

疫苗設計出來了，接下來便要在動物實驗中實踐來檢測成果。為了加以對照。研究人員們實驗最初只給小鼠注射了5萬個CAR-T細胞，而沒有輔以疫苗。如預期一樣，小鼠的血液里幾乎檢測不到這些細胞的存在。

隨後，研究人員們給小鼠分別在第2天及一周後接連注射了2次抗癌疫苗。意料之中，在疫苗小鼠里，CAR-T細胞出現了快速激活與擴增！而2周後，小鼠體內的所有T細胞中，CAR-T細胞竟佔到了65%之多！這簡直是意外的驚喜。

接下來，研究人員在不同類型腫瘤的小鼠模型中進行了實驗，最終在膠質母細胞瘤、乳腺癌、以及黑色素瘤中觀察到了預期的效果。據分析，抗癌疫苗與CAR-T療法的組合，能在60%的小鼠中清除腫瘤。快速擴增的大量CAR-T細胞就好像一支浩浩蕩蕩的抗癌大軍，在許多小鼠體內將腫瘤「清除得乾乾淨淨」（complete elimination）。

疫苗的作用不僅在於它的免疫力，也在於它的有效時間，在治療的2個多月後，研究人員們重新將相同的癌細胞注射到小鼠體內，觀察小鼠是否會對此作出反應。喜出望外的是，這些癌細胞很快被免疫系統清除，這似乎表明，這些小鼠對同樣的癌細胞已經有了抵抗力。即便有如此成果，Darrell J. Irvine教授也並不滿足，又過了50天，研究人員們再次給這些小鼠注射了另一批癌細胞。這些癌細胞與最初的癌細胞非常接近，但有著微妙的不同，且沒有CAR-T療法所設計靶向的抗原。小鼠一如既往，十分給力，依舊把新型癌細胞消滅得乾乾淨淨。

雖然大部分研究是在老鼠身上完成的，但研究人員表明，被CAR抗原包裹的人類細胞也會刺激人的CAR-T細胞，這表明同樣的方法也可以在人類患者身上起作用。這項技術已經被授權給Elicio Therapeutics公司，該公司正在尋求用已經在開發的CAR-T細胞療法來測試這項技術。讓我們拭目以待！

參考文獻：

Leyuan Ma et al. Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor

將於今年10月11-13日召開的第二屆上海國際癌症大會涉及CAR-T技術、新型腫瘤蛋白標記物、新型腫瘤甲基化標記物、ctDNA、CTC、癌症代謝重編程、代謝與腫瘤微環境、脂質代謝、代謝酶的非代謝功能、代謝與表觀遺傳、臨床轉化、腫瘤免疫治療新技術、腫瘤免疫治療臨床應用、新興靶向治療等內容。歡迎大家來參會！

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