Nature：人肝細胞圖譜問世！

新聞 07-13

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圖片來源：《Nature》

肝臟是人體內最大且功能最廣泛的器官之一。它將我們食物中的糖、蛋白質和脂肪轉化為對身體有用的物質，並將其釋放到細胞中。除了在人體新陳代謝過程中發揮作用外，肝臟也是一種免疫器官，對於去除血液中的有毒物質是必不可少的。而且，肝臟還是唯一在即便只剩下原始質量四分之一的情況下，也能再生回其全尺寸的內臟器官。這一點令科學家們著迷。

肝病是全世界最嚴重的健康問題和主要的致死原因之一。根據中國疾病預防控制中心去年的統計數字，中國已有9000萬乙肝病毒感染者和760萬丙肝病毒攜帶者。2013年至2017年，每年有超過120萬人出現病毒性肝炎發病，每年有450-750人死於病毒性肝炎。

儘管肝臟對人體健康有著巨大的重要性，但健康和病變組織中單個肝細胞類型的多樣性以及相關的分子和細胞過程尚未得到充分研究。

近日，來自德國Max Planck免疫生物學和表觀遺傳學研究所與法國斯特拉斯堡大學的一個科學家團隊，已經繪製出完整的人類肝細胞圖譜，研究成果近日已發表在《Nature》上。

來自Max Planck研究所的團隊負責人Dominic Grün與Baumert實驗室合作，利用單細胞RNA測序成功地繪製出健康人類肝細胞群的詳細圖譜。基於對來自9個人類供體的10000個細胞的分析，細胞圖譜顯示所有重要的肝細胞類型，包括肝細胞、肝主要代謝細胞、血管內皮細胞、肝臟巨噬細胞和其他免疫細胞類型，以及膽管細胞和肝上皮祖細胞。利用這些數據，科學家們可以以前所未有的解析度捕獲細胞類型和細胞狀態的多樣性，並了解它們在發育過程或疾病進展中的變化。

圖片來源：《Nature》

細胞「指紋」

研究團隊還發現，同一細胞類型的個體細胞之間存在驚人的多樣性。他們發現了肝細胞、內皮細胞和巨噬細胞的新亞型。這些亞型雖然在形態外觀上沒有什麼不同，但卻具有離散的基因表達譜。這些發現歸功於實驗和計算單細胞分析方法的重大進展，這些方法使細胞能夠以高解析度進行分析。

在單細胞RNA測序中，待研究的器官組織被分離成單個細胞並被分別測序。測序的目的是確定每個基因中有多少信使RNA分子 (mRNA)存在於細胞中。Dominic Grün解釋說：「mRNA能把DNA中儲存的生物藍圖送往蛋白質合成工廠。通過分析特定時間中，特定細胞中有哪些RNA分子存在，我們能找到哪些基因處於激活狀態。這種獨特的『指紋』讓我們更全面了解每個細胞的特性，從而確定不同細胞的功能、如何被調控，以及產生疾病時細胞究竟發生了什麼。」

Dominic Grün

通過這種方法獲取的數據不僅非常豐富，而且非常複雜，因為必須同時量化和解析成千上萬個細胞中成千上萬個基因的RNA分子。近年來，Dominic Grün為此開發出一種定製的演算法，幫助他的團隊表徵不同細胞類型並了解其發育途徑。

識別肝細胞的祖細胞

利用這些細胞指紋，Max Planck的研究人員還發現了膽管細胞亞群的一些此前未知的特性。膽管穿過整個肝臟，將膽汁運輸至膽囊。該研究第一作者Nadim Aizarani說：「我們的數據表明，這種稀有亞群中的細胞是前體細胞或祖細胞。它們不僅能形成具有幹細胞特性的類器官，還具有發育成不同細胞類型的潛力。」

這些祖細胞在培養基中培養時可分化為肝細胞或膽管細胞。Max Planck的研究人員確信，這種前體細胞群體在肝臟再生中起著重要作用，也可能參與肝臟疾病或腫瘤的發展。

對於癌症患者的重要參考數據

因此，細胞圖譜和單細胞RNA測序方法在癌症治療中具有巨大的潛力。目前分析病變組織（比腫瘤）的方法只能根據整體組織樣本提供活性基因濃度的平均值，因此只提供了腫瘤分子輪廓的平均視圖。Dominic Grün解釋說：「罕見細胞類型或單個細胞的特徵在這種平均值中被掩蓋了，而這些少數細胞很可能是決定器官組織健康或發生癌變的關鍵。」

另一方面，單細胞測序可以捕捉待檢測樣本中每個健康或病變細胞的分子特徵。通過與來自健康組織的參考數據進行比較，科學家可以鎖定腫瘤細胞的致病分子特性，並可能有助於在未來開發改進的治療方法。

該研究團隊在這項最新的研究中證實，人類肝臟細胞圖譜將成為肝癌研究的重要參考資料庫。他們將來自細胞圖譜的健康組織的數據與來自肝細胞癌（最常見的原發性肝癌）的數據進行了比較。通過比較可以得出結論，例如腫瘤內新的腫瘤細胞標誌物的鑒定，以及不同細胞類型紊亂的基因活動模式。