膠質母細胞瘤總複發？癌症幹細胞「太油」惹的禍

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文章導讀

膠質母細胞瘤是星形細胞腫瘤中惡性程度最高的膠質瘤，生長速度極快，70%～80%患者病程在3～6個月，病程超過1年者僅10%，在積極治療後，也極可能在半年到一年之間馬上複發並快速進展。因此，遏制膠質母細胞瘤的複發是降低其死亡率的重要難題。

近日，德國癌症研究中心的研究人員發現膠質母細胞瘤幹細胞（BTSC）中甘油代謝途徑的關鍵酶——GPD1的特異性表達改變了細胞代謝特性，導致癌症幹細胞（CSC）在治療環境下得以存活。換言之，CSC「太油」是膠質母細胞瘤複發的真正原因！

CSC（BTSC）——膠質母細胞瘤複發的關鍵

CSC又稱癌幹細胞、腫瘤幹細胞，是指具有自我複製、多細胞分化等幹細胞性質的癌細胞，在膠質母細胞瘤中被稱為BTSC。這些細胞被認為有形成腫瘤、發展癌症的潛力，是癌症轉移過程中重要的細胞來源。大多數癌症（包括膠質母細胞瘤）中CSC數量並不多，卻威力巨大，治療癌症如果不把CSC徹底清除，癌症很容易複發和轉移。然而，就膠質母細胞而言，BTSC在治療時隱身技能滿點，即使是免疫治療也難以精準找到這些細胞，想要「斬草除根」，就得找到BTSC特有的靶點，才能避免「春風吹又生」。

GPD1——BTSC的「油性保護層」

哺乳動物的能量供應主要來源於葡萄糖，快速生長的腫瘤細胞需要大量能量才能生存，但其缺乏代謝靈活性，絕大部分能量都來自糖酵解途徑，從而適應間歇性缺氧、並在正常供氧狀態下也維持這種供能模式，這就是所謂的「瓦博格效應」。大多數治療方式都以切斷這條供能途徑為殺死腫瘤細胞的最終手段，那麼，BTSC能在這些治療手段的圍追堵截中一次次存活並再度蘇醒引起複發，是否是細胞內「瓦博格效應」出現了改變呢？

GPD1在BTSC中特異性表達

研究人員對比了BTSC和神經幹細胞，發現GPD1蛋白只在BTSC表達，在正常神經幹細胞中卻不見蹤跡。GPD1是什麼？它是調控糖酵解及甘油代謝途徑的關鍵酶！GPD1可催化磷酸二羥丙酮到3-磷酸甘油之間的氧化還原反應。磷酸二羥丙酮是糖酵解的中間產物，而3-磷酸甘油參與了脂類的從頭合成。也就是說，GPD1既參與了跨線粒體膜的電子傳遞，同時還處於糖脂代謝的連接點位置，在機體能量代謝中發揮著重要的作用。那麼，BTSC中GPD1特異性表達會發生什麼呢？

研究人員發現，GPD1在糖脂代謝中對脂代謝的促進作用遠遠大於糖代謝，GPD1表達後可大力催化磷酸二羥丙酮氧化還原為3-磷酸甘油，並進一步產生甘油，這個過程可以產生大量能量，這就導致原有的糖酵解供能途徑受到抑制甚至關閉，脂代謝成為了BTSC的核心供能途徑。糖酵解途徑被抑制，自然讓一些治療手段無處可施。另一方面，細胞甘油含量的提升有助於細胞陷入休眠狀態，該反應的另一產物磷脂酸能夠激活mTOR途徑，該途徑正是調節BTSC對治療環境適應性的關鍵。也就是說，GPD1的特異性表達為BTSC提供了一個「油性保護層」，讓其陷入休眠，免於治療環境的傷害，並在合適的時機再次活躍。

抑制GPD1延長膠質母細胞瘤小鼠存活期

而且，研究人員發現GPD1隻在休眠的BTSC中特異性表達，一旦細胞被激活，其表達即受影響，而且正常神經幹細胞也無GPD1表達。他們在小鼠自發腫瘤模型中特異性敲除GPD1後，膠質母細胞瘤小鼠的存活期明顯延長，這就說明GPD1是BTSC安全有效的靶點，而GPD1抑製劑則有望成為抑制膠質母細胞瘤複發的新療法。

目前相應的研究暫時還局限於細胞實驗和動物實驗，尚需要更多實驗數據來證明相關結論。但這無疑是膠質母細胞瘤治療的一大進步，相信只要有足夠的時間與精力的投入，會有好消息傳來。

參考文獻：

PatriciaRusu,et al.GPD1 Specifically Marks Dormant Glioma Stem Cells with a Distinct Metabolic Profile.Cell Stem Cell.Available online 11 July 2019.

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