用動物培養人體器官初獲進展

嚙齒類動物嵌合體實驗，如這隻老鼠胚胎中含有大鼠心臟細胞。圖片來源：BELMONTE LAB

本報訊 由於人類器官的長期短缺，研究人員把目光轉向農場里的動物。幾家生物技術公司正在對豬進行基因工程改造，旨在使它們的器官與人體更加相容。然而一些科學家正在尋求一種完全不同的解決方案——在豬、羊或其他動物身上培育完整的人體器官，然後再收穫這些器官用於移植。

這個想法在生物學上令人生畏，在倫理上也令人擔憂。但一些研究小組正在攻克一個關鍵的障礙——讓一個物種的幹細胞在另一個物種的胚胎中茁壯成長。

日前，一個美國組織在一份預印本中報告說，他們已經在猴子胚胎中培育出黑猩猩幹細胞。而日本最新放寬的法規鼓勵研究人員開展實驗，提高嚙齒動物和豬胚胎中人類細胞的存活率。

美國俄亥俄州克利夫蘭凱斯西儲大學生物倫理學家Insoo Hyun表示，這項研究正在負責任地進行。新的黑猩猩—猴子嵌合體等努力代表著「向前邁出的小步，科學家在一邊工作一邊收集數據」。他說，「我認為這是一種明智的做法。」

最終，研究人員設想將一個人的細胞重新編程，使其處於原始發育狀態，從而可以形成大多數組織，並將這些誘導多能幹（IPS）細胞注入另一個物種的胚胎中。胚胎將被植入一個代孕動物的子宮內，並允許其作為一個器官供體發育至正常大小。

IPS細胞可以來自等待移植的人體。而另一種潛在的更快、更便宜的方式是人類器官可以提前從其他捐贈者的細胞中生長出來，與關鍵的免疫信號蛋白相匹配，從而防止排斥反應。

迄今為止，這一想法只在嚙齒類動物身上進行了建模。2010年，東京大學幹細胞生物學家Hiromitsu Nakauchi和他的團隊報告說，在無法形成自身胰腺的小鼠體內正在生長大鼠胰腺。2017年，Nakauchi及其同事通過移植生長在大鼠體內的能夠產生胰島素的小鼠胰腺組織治癒了小鼠的糖尿病。

然而，在嚙齒類動物身上取得的成功卻沒有在體型較大和進化關係較遠的動物中體現出來。

2017年，細胞生物學家Jun Wu和他的同事在加利福尼亞州聖地亞哥市索爾克生物學研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte實驗室報告稱，他們把人類IPS細胞注射進豬胚胎，並將後者植入母豬體內，結果大約一半的胎兒發育不良且生長緩慢。而那些正常大小的胎兒在妊娠1個月後便只攜帶有很少的人類細胞了。

目前就職於達拉斯市得克薩斯大學西南醫學中心的Wu，已經在實驗室的培養皿中探索了人類幹細胞如何與非人靈長類動物、大鼠、小鼠、綿羊和奶牛的幹細胞相互作用。他發現了一個被其稱之為「非常令人興奮的現象：不同物種細胞之間的競爭」。

與親緣關係較遠的動物細胞競爭時，人類細胞往往會死亡，研究小組目前正試圖了解這一機制。「我想我們已經快找到答案了。」Wu說。

然而競爭並不是唯一的問題。靈長類動物的IPS細胞也比早期成功的嵌合體實驗中使用的「原始」嚙齒類動物幹細胞發育得更先進。因此，它們在嵌合胚胎中存活的可能性更小，Nakauchi說，他在加利福尼亞州帕洛阿爾托市斯坦福大學也有一個實驗室。

為了幫助靈長類動物的IPS細胞茁壯成長，他在斯坦福大學的團隊與合作者給這些細胞賦予了一種防止其死亡的基因。在日前報道的實驗中，他們測試了這種經過修飾的細胞在一種親緣關係很近的靈長類動物胚胎中的表現。

為了避免引起倫理上的擔憂，研究小組決定不使用人類IPS細胞。

在這項研究中，Nakauchi的團隊改造了人類近親黑猩猩的IPS細胞，並將其植入恆河猴的胚胎中。科學家發現，與未經修飾的黑猩猩IPS細胞相比，帶有促進生存基因的IPS細胞更有可能在植入5天大的猴子胚胎的兩天後存活。

Nakauchi說，很難讓一個猴子胚胎在培養皿中存活超過1周，但他的團隊計劃在「不久的將來」將嵌合體植入恆河猴的子宮。

Nakauchi還向一個日本政府委員會提交了一份提案，要求將促進生存的基因植入人類幹細胞，並將其注射到小鼠、大鼠和豬胚胎中——而不是非人類靈長類動物胚胎。研究人員希望就像早期嚙齒類動物實驗一樣，人類細胞將開始形成缺失的胰腺。

他的團隊將把胚胎植入代孕動物體內，並在足月前將其取出進行研究。這些提議是對日本新法規的初步檢驗。今年3月，日本解除了一項完全禁止超過14天培養人獸嵌合體或將其植入子宮的禁令。

其他團隊正在研究適合嵌合體幹細胞的不同「配方」。今年1月，耶魯大學和康涅狄格州哈姆登的Axion研究基金會的一個團隊描述了用化學物質培養猴子IPS細胞的過程。今年4月，耶魯大學幹細胞生物學家Alejandro De Los Angeles報告稱，這項技術促使人類IPS細胞的基因表達發生了類似變化。他正在考慮測試這些細胞在老鼠或其他非人類胚胎中是如何存活的。

但這些工作在美國都面臨障礙。

（趙熙熙）

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