Cancer Res：揭秘癌基因改變腫瘤微環境促進腫瘤進展的關鍵角色

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腫瘤微環境（TME，tumor microenvironment）是液體、免疫細胞及包裹腫瘤的血管所組成的混合體，腫瘤細胞與TME之間的相互作用能夠幫助決定腫瘤的進展和命運；因此，理解TME的組成和功能對於有效抑制癌症進展至關重要，儘管多種遺傳突變會增加癌症的發病率，但研究人員並不清楚TME對癌症發病的影響，近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Research上的研究報告中，來自日本金澤大學的科學家們通過研究報道了抗癌基因RB所扮演的關鍵角色。

圖片來源：Kanazawa University

視網膜母細胞瘤基因（RB，Retinoblastoma gene）是一種腫瘤抑制基因，其突變後會促進腫瘤生長；文章中，研究人員首先在患肉瘤的小鼠機體中失活RB，隨後觀察其對腫瘤生長的效應，結果表明，這些小鼠機體中的腫瘤的確增大了。當研究人員對TME進行分析後發現，新生血管的存在會滋養癌細胞，同時研究者還在TME中發現了新招募的免疫抑制性細胞，這些細胞能夠克服機體的天然防禦系統，同時RB基因的失活還會幫助TME促進癌症進展。

研究者還深入分析了TME中所發生的分子改變，結果發現，一種名為Ccl2分子的分泌會發生增加，Ccl2分子能夠吸引免疫抑制性細胞；然而研究者並未在不攜帶Ccl2基因的小鼠機體中觀察到TME中所發生的改變，這就表明，Ccl2分子水平的增加時RB介導的TME改變的罪魁禍首，為了闡明相關研究結果與人類癌症之間的關聯，研究人員利用乳腺癌細胞系進行了相關研究。

正如預期想的那樣，研究者發現，RB失活的乳腺腫瘤細胞中Ccl2的分泌會增加，此前研究中，研究者揭示了RB相關癌症中特定線粒體代謝產物的失衡狀況，線粒體超氧化物（MS，Mitochondrial superoxide）就是其中一種代謝產物。研究人員分子了Ccl2分子分泌的改變是否與RB相關腫瘤中MS的失衡存在一定關聯，當利用抗氧化劑（能抑制MS的積累）處理乳腺癌細胞時，Ccl2分泌的水平會明顯下降，因此二者之間存在密切關聯。

本文研究結果闡明了RB基因突變誘發TME改變及促進腫瘤生長的分子機制，深入理解其中的動態學變化有望幫助研究人員設計出新型腫瘤抑制策略來治療RB突變的癌症患者，抑制線粒體失衡或直接靶向作用TME中的Ccl2分子或有望幫助研究人員開發出新型抗癌療法。

原始出處：Fengkai Li, Shunsuke Kitajima, Susumu Kohno, et al. Retinoblastoma inactivation induces a protumoral microenvironment via enhanced CCL2 secretion, Cancer Research (2019). DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-3604

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