Science：利用基因共同進化揭示蛋白相互作用網路

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對基因組進行測序變得越來越便宜，但是對所產生的數據的理解仍然很難。如今，在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學和哈佛大學的研究人員找到了一種從已被測序的DNA中提取有用信息的新方法。通過對細菌中成對基因之間共享的細微進化特徵進行編目，他們夠發現數百種之前未知的蛋白相互作用。這種方法當前正應用於人類基因組，並且可能產生關於人類蛋白如何相互作用的新見解。相關研究結果發表在2019年7月12日的Science期刊上，論文標題為「Protein interaction networks revealed by proteome coevolution」。

圖片來自Institute for Protein Design。

論文通訊作者、華盛頓大學醫學院生物化學教授David Baker說道，「蛋白-蛋白相互作用是生物功能的基礎。如今能夠使用近年來產生的大量基因組序列數據來預測它們，這是非常了不起的。」

細胞中充滿著蛋白，其中的許多蛋白必須在物理上相互作用才能發揮作用。這意味著它們聚集在一起複制DNA，或者形成長纖維，就像在肌肉中發現的那樣。然而，在許多情況下，科學家們仍然不知道哪些蛋白會相互作用。發現新的配對（即彼此間能夠相互作用的蛋白）可能是緩慢的、費力的和成本高昂的。

為了尋找一種更好的方法，這些研究人員研究了一種稱為共同進化（co-evolution）的現象，即一個基因的變化與另一個基因的變化相關聯。這可以表明這兩個基因以某種重要方式連鎖在一起。比如，如果一個基因發生突變後產生一種形狀發生變化的蛋白，那麼第二個基因可能經進化後產生在形狀上與這種蛋白互補的蛋白，從而保持這兩種蛋白相互作用的能力。

近年來，科學家們在有機體的DNA中發現了一些微妙的分子相互作用的證據。論文第一作者、華盛頓大學醫學院博士後研究員Qian Cong說道，「共同進化對於理解特定的蛋白如何相互作用非常有用，但是如今我們能夠利用它作為一種用於發現的工具。」

這些研究人員將來自大腸桿菌的4000多個基因與來自40000多個其他細菌基因組的DNA序列進行了比較。這些大量的遺傳信息允許他們能夠使用定製的統計模型來評估每個大腸桿菌基因之間的共同進化。經過幾輪分析，他們發現1618種蛋白-蛋白相互作用具有共同進化的最強證據。通過將他們的研究結果與一小部分已被表徵的蛋白-蛋白相互作用進行比較，他們獲得了比以前的實驗篩選方法更高的準確性。

在這些新發現的蛋白-蛋白相互作用中，有一些相互作用可能提供新的生物學見解。這些研究人員推測作為其中之一的相互作用，蛋白毒素與它的抗毒素之間的相互作用可能有助於解釋為何一些大腸桿菌在它們所在的微生物生態位中佔據主導地位。另一種新發現的蛋白-蛋白相互作用表明一種已知在代謝中發揮作用的稱為PstB的蛋白也可能有助於協調蛋白合成和礦物質運輸。

Cong說道，「在生物學中，很少有軟體工具能夠做出足夠有希望進行測試的預測，但這正是這項研究中發生的事情。數百項後續實驗可能正在開展著。」

這些研究人員還搜索了結核分枝桿菌---一種與大腸桿菌親緣關係較為疏遠的致病細菌---的基因組。他們高度自信地鑒定出911種蛋白-蛋白相互作用，其中的95％之前從未被描述過。他們報道70種相互作用可能涉及與結核分枝桿菌的毒力相關的蛋白。這些發現可能為開發靶向這種致命性的病原菌的藥物開闢了新途徑。

Cong說道，「我們將把這種工具應用於更多的病原體，以及人類基因組。我們的成功將取決於其他科學家在注釋基因組的哪些部分是基因哪些部分是除基因之外的其他東西方面投入了多少研究工作。」

原始出處：Qian Cong et al. Protein interaction networks revealed by proteome coevolution. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw6718.

Patterns in DNA reveal hundreds of unknown protein pairings

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