現代人為什麼容易得病？

在現代社會，文明的進步，科技的發達，使我們有了更多的本錢獲得健康。不可否認，醫學的確是發達了，技術也的確是進步了，醫療衛生事業無疑是更壯大了，但是，現代人們的疾患卻並沒有隨之減少，反而似乎更愛生病了，尤其是進入中老年之後，很多慢性疾病就會撲面而來。人們疾病的種類越來越多，甚至還出現了越來越多的疑難雜症。對於很多疾病，不要說治癒，就算是消除和抑制癥狀似乎都沒那麼容易了。藥物的種類越來越多，但是療效似乎越來越差。這是為什麼呢？答案可能在我們的腸道菌群。現代生活方式導致腸道菌群的快速進化使其與進化緩慢的人類基因組不相容，導致身體內部矛盾的出現，從而誘發各種疾病的發生。這是怎麼回事呢？

人類身體內部矛盾：進化迅速的腸道菌群與進化緩慢的人類基因組之間的矛盾

人類腸道內擁有一個複雜的微生物群落，這一微生物群落的影響遠遠超出了腸道本身的限制，與人類生理的各個方面都緊密聯繫在一起。人類微生物群落可以通過微生物產生的生化信使進行信號交流：腸道神經系統可以將腸道微生物產生的信號傳遞到中樞神經系統，腸道免疫細胞可以感知局部微生物信號並傳送到全身各處。

在數百萬年的進化過程中，人類微生物群落與其宿主共同進化，形成互惠互利的共生關係。在超過20萬年的時間裡，地球上的大多數人都是覓食者，攝入大量的植物性食物。長時間攝入大量的植物性食物導致腸道菌群很好地適應了膳食纖維，而人類基因組也很好地適應這些分解纖維的微生物及其代謝產物，比如短鏈脂肪酸。

在工業化過程中，人類腸道菌群受到了前所未有的衝擊，包括低膳食纖維的飲食和抗生素的使用，導致腸道菌群的改變，表現為降解黏液的微生物數量增加和抗生素耐藥性細菌物種的存在等，微生物的代謝和功能也發生了巨大的變化。雖然我們快速進化的腸道菌群很好地適應了我們目前的飲食和其它環境壓力，然而，我們進化相對緩慢的人類基因組卻不能很好地適應這些微生物及其相關功能。這種菌群和人類基因組之間的不兼容性則可能導致廣泛的功能障礙，包括慢性炎症和肥胖，從而導致非傳染性慢性疾病的發生。

微生物基因與宿主基因需要密切配合，促進人類宿主健康。例如在食物資源匱乏的游牧人群中，來自微生物的信號促進那些能夠增加熱量吸收的基因的表達，保證我們獲取更多的營養；然而在當今物質資源充足和營養過剩的年代，微生物群落髮生了巨大變化，而進化緩慢的人類基因組顯然還沒有適應這些變化的微生物信號，則可能導致肥胖相關疾病的不斷增多。同樣，在遠古時代，來自微生物的信號與那些促進炎症的基因相互作用對於我們抵抗病原體具有健康益處，但是在現代過於潔凈感染減少的社會則可能會促進慢性炎症性疾病的發生。

正如我國社會的主要矛盾為人民日益增長的美好生活需要和不平衡不充分的發展之間的矛盾一樣，當今飲食模式和醫療實踐發生巨大變化的現代化社會，我們的身體內部矛盾表現為快速進化的腸道菌群與進化緩慢的人類基因組之間的矛盾。現代社會矛盾給我們構建和諧社會帶來了一些不和諧的因素，而身體內部矛盾則為我們維持健康身心帶來了一些不利因素。

菌群功能不全綜合征

從歷史上看，食物的季節性供應或者人類在地球上遷移時會不斷遇到新的食物來源，導致人類飲食的季節性和規律性變化，腸道菌群也將隨之發生變化。因此，擁有一個能夠快速適應環境變化的微生物群落可能是有益的。然而，當菌群變化的規模或速度超過人類宿主的適應能力時，這種可塑性可能就變得有害了。因為菌群的變化與宿主生物學不相容所付出的代價超過了微生物適應環境的可塑性所帶來的好處。

近幾十年來，人體微生物群經歷了重大的變化，與醫學的現代化和進步相一致，包括抗生素的使用、衛生條件的改善、剖腹產和食品生產的工業化等。這些選擇壓力已經改善了我們生活的某些方面，例如，增加了熱量的可獲得性和保護我們免於感染，並可能導致宿主微生物群落能夠承受現代環境，比如常規使用抗生素、低纖維飲食和衛生條件的改善。然而，這些因素也可能限制某些微生物的保留和重新引入，這些微生物在這些現代因素的影響下已經丟失，可能導致某些重要功能的減少或丟失。

現代工業化社會，某些微生物物種及其功能的喪失，我們稱之為「菌群功能不全綜合征」。我們微生物特性的某些方面已經滅絕，這種滅絕導致了我們的微生物群落與我們適應較慢的人類基因組之間的不匹配。某些微生物類群雖然在現代工業化社會人群中已經消失，但是在進化史上卻是人類生物學十分重要的一部分，這些微生物來源的分子信號（例如，代謝產物或微生物的某些結構組分）很可能在進化過程中塑造了人類基因組的各個方面（例如，編碼受體、信號通路或調控元件）。從進化的角度來說，人類基因組所「需要」的這些微生物信號的喪失，可能導致某些重要的身體系統功能失調，包括免疫功能、新陳代謝和中樞神經系統功能。工業化社會人群的微生物群落降解宿主黏液的能力增加可能導致宿主的不適應反應，比如炎症。這些變化可能是導致當前工業化社會許多非傳染性慢性疾病日益上升的原因或驅動因素，比如心血管疾病、糖尿病、癌症和慢性呼吸道疾病，其中許多疾病部分或完全是由免疫系統功能失調所驅動的。

現代社會影響菌群的「不和諧」因素

人屬動物最早出現在兩三百萬年前，而現代人類出現在20萬到30萬年前。這期間的大部分時間裡，人類住山洞，靠狩獵採集為生。現代社會的許多行為，包括抗生素的過度使用和高度加工的飲食，對我們的腸道菌群造成了許多前所未有的衝擊。在過去的一萬年里，人類獲取熱量的方式發生了兩大翻天覆地的變化：第一、農作物種植技術和動物養殖技術的發明；第二、食品生產的工業化。飲食是控制腸道菌群組成和多樣性的強有力槓桿。工業化社會的飲食在許多方面都發生了迅速的變化，包括蛋白質、脂肪和糖的供應增加以及包括防腐劑、殺蟲劑、添加劑和乳化劑等在內的非食品類化學物質的加入，這些都可能對宿主-微生物的相互作用產生深遠的影響。與此同時，這些飲食中微生物可利用的碳水化合物（比如膳食纖維）的量均一致地減少了，這些碳水化合物可以促進腸道菌群的新陳代謝，是狩獵採集者飲食的主要特徵。低膳食纖維的西式飲食可導致腸道菌群的變化，小鼠研究表明這種變化在四代小鼠身上仍然明顯而且是不可逆轉的，說明膳食纖維在維持健康腸道菌群方面的重要性。

由於現代社會許多因素同時存在，我們很難梳理出每個因素各自在整個人類菌群變化中的相對重要性。例如，剖宮產和配方奶餵養都會影響嬰兒菌群，而且在剖宮產的情況下，這些變化可以持續到嬰兒期以後；抗生素的使用會導致腸道菌群發生急劇的變化，而且這種影響也是持續性的；不同地區人群的飲食和腸道菌群的巨大差異也表明，飲食也是造成腸道菌群差異的一個重要驅動因素；許多與工業化有關的因素，例如衛生條件的改善，也可能造成這種差異。值得注意的是，與工業社會人群相比，在傳統人群中，特別是那些狩獵採集或農耕生活方式的人群中，個體之間共享的腸道細菌物種數量更多。衛生條件的改善限制了微生物在人群之間的傳播，這也可能限制菌群紊亂後丟失的細菌物種的重新引入。儘管我們很難理清這些不同因素的相對貢獻，但是越來越明顯的是，來自工業化社會的個體微生物群落與全球傳統人群的微生物群落是不同的。這就出現了一個問題，工業化社會的人體微生物群落在很大程度上偏離了我們祖先人群的菌群特徵。

腸道菌群究竟發生了什麼變化？

要了解我們工業化社會以前的祖先人群的微生物群落是很難的。研究遠古糞便樣本（比如糞化石）以及研究與我們進化關係最近的類人猿的微生物群落，給我們提供了一些有用的信息。糞化石的研究揭示了1400-8000年前的人體菌群組成，與工業化社會的人群相比，它更接近現代的傳統人群。比如，在傳統人群中可見的螺旋體門細菌在工業化人群中基本不存在。對類人猿菌群的研究也發現與傳統人群的菌群相似的特徵。了解祖先微生物群落特徵的另一種方法就是研究來自生活在某種傳統生活方式的人群的樣本，例如狩獵採集者或農耕文化人群。雖然這些現存的傳統人群在遺傳上與工業化人群一樣，但是由於沒有城市化因素的影響，這些傳統人群很可能擁有更類似於祖先菌群的微生物群落。

傳統生活方式人群的腸道菌群組成與工業化人群的腸道菌群組成顯著不同，這些差異主要包括：

第一，大多數傳統人群擁有的菌群比西方人群具有更大的系統發育多樣性和碳水化合物酶活性多樣性。例如，美國人菌群的細菌系統發育多樣性大約只佔委內瑞拉印第安人部落人群的75%。此外，與坦尚尼亞的哈扎狩獵採集人群相比，工業化社會人體菌群中碳水化合物酶活性多樣性也在減少，而降解黏蛋白的能力卻在增強。同樣，一項對從泰國移民到美國的人群研究發現，隨著移民，他們的菌群中碳水化合物活性酶的數量發生了相當大的變化，其中包括一些編碼糖苷水解酶的基因的缺失，這些酶可以幫助降解膳食纖維中複雜的植物來源的碳水化合物。這些酶活性的丟失與普雷沃氏菌屬細菌的減少有關，也可能與飲食中植物纖維的減少有關。

第二，傳統人群中十分豐富的一些腸道菌群在現代工業化人群中十分罕見，比如普雷沃氏菌科、螺旋體科和琥珀酸弧菌科細菌。由於這些細菌類群在工業化社會的人體菌群中很少見，因此我們對它們在腸道中的作用知之甚少。普雷沃氏菌科細菌在人類健康中的作用是不確定的，有研究發現糞便普雷沃氏菌（Prevotella copri）含量的增加與人類葡萄糖耐量改善有關，但也與關節炎風險的增加有關。現代工業化社會和傳統人群的微生物群落之間所觀察到的一些差異與工業化社會人群所攝入的膳食纖維相對缺乏是一致的。工業化社會的人體腸道菌群中降解黏液的酶和降解黏液的細菌物種所佔的比例增加，而在傳統人群中水平很低。

第三，工業化社會人體菌群的季節性變化正在消失。坦尚尼亞哈扎人的菌群表現出一種與它們的飲食季節性變化相對應的循環模式。有趣的是，哈扎人群中那些季節性消失然後又重新出現的細菌類群正是那些在工業化社會人群菌群中罕見或缺失的類群，即上面提到的螺旋藻科、琥珀酸弧菌科和普雷沃氏菌科細菌。現代社會飲食的季節性變化已經消失，因此菌群的季節性變化也就消失了。飲食導致的一些丰度減少的細菌類群的代際轉移也會減少，如果飲食壓力持續存在，那麼那些低丰度的細菌就很可能在後代中滅絕。

最後，遠離傳統生活方式會導致微生物群落的變化，隨著生活方式的長期和劇烈變化，菌群的變化變得更加明顯。Tarru、Raute、Raji和Chepang四個族群都是喜馬拉雅山麓的長期居民，擁有相似的語言、文化習俗和血統，不同的是他們擁有不同的飲食發展史。Tharu族群從250年前開始從事農業生產，Raute和Raji族群從20世紀80年代開始從事農業生產，而Chepang族群是狩獵採集人群。研究發現，每個族群的腸道菌群組成因其是否離開以及多久以前離開狩獵採集生活方式而不同，脫離覓食生活方式的程度和持續時間與腸道菌群組成的變化程度相對應。與工業化人群相比，Chepang族群的腸道菌群中發現了許多在其它工業化人群與狩獵採集人群中相似的明顯差異。三個從事農業生產的族群之間的差異不那麼明顯，但與Chepang狩獵採集人群差異顯著。有趣的是，Raji和Raute族群的菌群與Chepang狩獵採集人群更為相似，而Tharu族群的菌群組成更接近工業化人群。也就是說，當人們從狩獵採集生活方式逐漸向農業生產方式轉變時，人們的腸道菌群開始偏離狩獵採集人群，逐漸接近工業化人群；而開始從事農業生產的時間越早，菌群越接近工業化人群。針對農村農業從業人口和更加城市化的西式生活方式的從業人口的比較研究也發現了類似的梯度。來自農村人群的菌群組成和代謝更接近於狩獵採集人群，而來自城市人群的菌群具有更多工業化人群的菌群特徵。

腸道微生物在人類歷史的很長一段時間內與人類共生共存，包括那些工業化人群中消失或減少的細菌類群，它們在數千年的時間裡塑造了人類生物學。我們的人類基因組在很長一段時間內通過自然選擇適應了我們的環境，它也可能適應了與人類長期共存的一些微生物。現代社會的一些「不和諧」因素影響著我們的腸道菌群組成，也影響了人類宿主與腸道菌群的共生關係，從而影響人們的身心健康。

現代工業化菌群對人類健康的影響

通常情況下，那些遠離慢性炎症性疾病的人群的菌群特徵，比如某些傳統生活方式人群的菌群，被認為是「健康的菌群」。在現代工業化社會中，健康菌群指的是那些沒有非傳染性慢性疾病的健康個體的菌群。那麼，那些最新獲得的微生物或者那些丰度增加的微生物，比如降解黏液的細菌成員，在當今某些祖先細菌類群相對缺乏的環境變化中是給人類帶來功能的改善還是給人類健康帶來新的挑戰呢？

現代人群很可能正在與一種新的微生物特性作鬥爭，這種微生物特性已經從其原始狀態惡化，表現為菌群多樣性減少和某些重要的細菌類群丰度降低，而這種惡化的狀態對於人類基因組來說可能並不理想。菌群與基因組的這種不相容可能是非傳染性慢性疾病發病率增加的原因，這是由慢性、低水平的炎症和/或免疫系統功能失調造成的。

工業化國家的平均壽命增加是否又表明了工業化的菌群並不是有害的呢？美國和歐洲的平均壽命目前接近79歲，而現代狩獵採獵者的平均壽命只有21-37歲左右。然而，這些統計數據掩蓋了這些人群在生命晚期的健康軌跡。現代狩獵採獵者的平均壽命較低在於他們較高的嬰兒死亡率。一旦進入成年期，哈扎人群的平均壽命為76歲。這些人群的死亡原因包括感染性胃腸道和呼吸道疾病（55%）、意外和暴力（17%）以及退化性疾病（28%），而心臟病和中風極其罕見。相比之下，60歲以上的現代西方人群中最常見的死因是心血管疾病。在美國，男性首次心臟病發作的平均年齡為65歲，而美國糖尿病診斷的中值年齡為54歲。自身免疫性疾病的發病率也正以驚人的速度上升，這種流行病似乎正是由西方生活方式所助長的。在許多疾病狀態下，腸道菌群組成都發生了改變，腸道菌群的改變可以導致代謝綜合征、動脈粥樣硬化和自身免疫性疾病等非傳染性慢性疾病。雖然工業化世界的人們可能有著更長的壽命，但是在他們的生命晚期卻往往背負著巨大的慢性疾病負擔。顯然，現代工業化社會的醫療進步對人類平均壽命產生了有益的影響，但問題是，我們很多人在後半生可能都飽受疾病的折磨，嚴重影響著我們的生活質量，我們的健康壽命卻是在逐漸降低的。

改善健康的方法

構建和諧社會，化解社會矛盾是前提和基礎；那麼，維持身心健康，解決身體內部矛盾是關鍵，那就是重新讓人類基因組與微生物群落相適應。從長遠來看，人類基因組可能會進化到適應現代工業化的菌群，重建菌群與人類基因組的平衡，但這可能需要很長很長的時間。然而，社會一直在進步，菌群一直在變化，進化緩慢的人類基因組亦或永遠趕不上菌群變化的步伐。從短期來看，要改善或重建腸道菌群和人類基因組之間的兼容性，我們需要重新引入那些在工業化人群中減少或消失而且證明對宿主有益的細菌物種和功能。通過更健康的飲食，增加膳食纖維的攝入，可能促進這些微生物在腸道內的定植和代謝。

動物實驗中發現的短鏈脂肪酸和高纖維飲食的積極作用以及現代狩獵採集者飲食中豐富的膳食纖維和較罕見的慢性疾病發生，進一步證明了這一點。世界健康長壽地區人群的飲食也富含膳食纖維，包括義大利撒丁島、日本沖繩島、哥斯大黎加尼科亞半島、希臘伊卡利亞島、美國加州羅馬琳達鎮等等。對前瞻性人類隊列研究的薈萃分析也表明，膳食纖維的攝入量與死亡風險降低之間存在量效關係。

在未來，我們可以通過生活方式、醫療實踐和飲食的全面改革以促進健康的微生物生態系統。一方面是進行包括飲食改變和減少不適當的抗生素使用等在內的全民部署，另一方面是充分利用飲食-微生物相互作用的精確和個性化見解，充分考慮個人的生理健康狀況，比如，菌群、人類基因組、免疫和代謝狀態以及表觀基因組等，個性化優化一個人的腸道菌群。為了優化菌群，促進健康和長壽，工業化社會的人群應該少吃糖和動物脂肪，減少卡路里的攝入，攝入更多富含膳食纖維的食物。但是，現在的人們似乎已經很享受高脂高糖的加工食品所帶來的好感受和滿足感。教育、政策和激勵措施的改變以及食品技術的創新，可能會加速飲食誘導的全民健康改善。

小結

現代社會，由於衛生條件的改善、抗生素的使用以及加工食品的攝入增加，世界各地的人們開始向感染性病原體接觸減少的環境轉移，全球死亡原因也從傳染性疾病向非傳染性慢性疾病轉移。生命早期接觸微生物機會較多的人，可以擁有較低的致病性感染髮病率，也可以擁有正常運作的免疫系統來抵禦慢性疾病的發生。現代生活方式讓我們接觸微生物的機會越來越少了，很多細菌丰度減少甚至消失了，導致某些重要功能也減少或丟失了。當今世界改變了我們的飲食方式（過度加工、高熱量食品）以及生活方式（抗菌產品的過度使用和抗生素的濫用），這些改變威脅到了我們的腸道微生物健康，破壞了我們與腸道微生物的互惠共生關係。現代社會慢性疾病的高發，很大程度上就是由於現代生活方式對人體共生微生物造成巨大的衝擊，導致共生微生物的惡化，從而與進化緩慢的人體基因組不相容所導致的。要維持身心健康，就要緩解身體內部菌群與人類基因組之間的矛盾。讓人類基因組進化到與我們現代社會的菌群相適應需要很長很長的時間；然而，社會一直在進步，菌群也一直在進化，基因組可能永遠也趕不上菌群快速進化的步伐。那麼，腸道菌群將是有效預防和治療疾病的重要槓桿，改變我們的生活習慣和飲食習慣，讓菌群放慢變化的速度和幅度，以匹配人類宿主的適應能力，才是幫助我們維持身心健康的關鍵。在未來，我們也不能在盲目的殺菌，而是應該學會與微生物共生，和身邊的微生物成為朋友！

圖片均來自網路

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