《科學》：AD為何腦血流量減少？研究發現Aβ可誘導內皮素的釋放，收縮毛細血管，或成AD治療新靶點丨科學大發現

大腦可以說是一個人最重要的器官了，喜怒哀樂等等全都源自大腦。而大腦的能耗也同樣驚人，靜息狀態下的人腦一天足足要消耗5.7kg的ATP，幾乎是大腦本身重量的5倍[1]，甚至在兒童時大腦的能耗能佔到總能耗的一半[2]。

這麼高的能耗，都要靠著血液來供應。要是腦供血不足，頭暈目眩等等。更可怕的是，無葯可治的阿爾茨海默病（AD），其最先出現的標誌就是腦血流量的下降[3]。AD是如何降低腦血流量的？降低的腦血流量又對AD的病理過程有什麼作用？

近日，倫敦大學學院的Ross Nortley和David Attwell等研究發現，AD患者腦中的β澱粉樣蛋白，可以產生活性氧，促進內皮素的釋放，造成腦毛細血管的收縮，降低腦血流量。這一研究發表在Science上[4]。

（來自pixabay.com）

AD的致病理論，近期可是發展了不少。從最初的Aβ和tau毒蛋白，到細菌、真菌和病毒的感染，而Aβ也被發現可能能像朊病毒一樣傳播。

不過不管什麼理論，腦血流量下降都是AD早期第一個出現的標誌。研究顯示，AD患者大腦灰質的血流下降幅度能達42%左右[5]，毛細血管也出現了局部的異常收縮[6]。

而且，AD中的腦血流量下降可不僅僅是一個生物標誌。有人發現，外源性的Aβ可以降低大鼠的腦血流量[7]，而腦血流量下降帶來的缺氧，反過來又會促進Aβ的產生[8]，形成一個正反饋，在AD的路上越走越遠。

此外，具有舒張血管功能的血管緊張素轉化酶抑製劑類降壓藥，也被發現具有延緩AD進展的作用。這樣，找出Aβ降低腦血流量的機制，更有效的阻止這一過程，或許就能大大延緩乃至阻止AD的進展了。Nortley和Attwell等就此展開了研究。

在對幾名出現不明原因認知能力下降的病人腦組織活檢樣品研究中，研究人員發現有無Aβ沉積的病人的腦中，毛細血管密度沒有什麼差異，而有Aβ沉積的病人的毛細血管直徑比沒有Aβ沉積的小了8.1%。

進一步的觀察發現，沒有Aβ沉積的患者的毛細血管，在控制毛細血管血流的周細胞附近的區段，大約比別的地方要粗25%，而有Aβ沉積的患者的這一部分毛細血管，卻比別的地方細了30%，大約能減少50%的血流量，與AD患者灰質中42%的血流量下降十分接近。而且Aβ沉積的越多，周細胞處毛細血管收縮的越嚴重。

正是周細胞的收縮勒緊了毛細血管，造成血流量的下降！

而且，周細胞收縮導致腦血流量下降後，周細胞還會僵硬壞死，再也沒法給被勒緊的毛細血管鬆綁了，造成毛細血管直徑的持續減小和長期缺血[10]。

Aβ使周細胞（白色箭頭所指）處的毛細血管變窄

接下來，研究人員在神經外科手術中切除的腦組織上進行了試驗。在接觸了主要由單體和寡聚體組成的可溶性Aβ後，這些腦組織中的毛細血管開始了緩慢的收縮，在40分鐘時大約收縮了25%。不過，單獨使用單體Aβ並不會產生血管收縮的作用。

寡聚的Aβ是收縮毛細血管所必需的！

在大鼠中，Aβ也能引起類似的腦毛細血管收縮。而且研究人員發現，無論是阻斷內皮素信號，消除活性氧，還是抑制Aβ誘導的活性氧產生，都能阻止Aβ誘導的腦毛細血管收縮。而正常情況下，這些並不會影響毛細血管的直徑。

進一步，研究人員發現，在清除了活性氧後，內皮素依然可以引起毛細血管的收縮，而阻斷了內皮素通路，活性氧也沒有收縮毛細血管的作用了。是活性氧誘導了內皮素的產生，造成毛細血管的收縮！

在具體的藥物選擇上，研究人員發現，NOX4抑製劑GKT137831抑制了Aβ誘導的活性氧產生，完全阻斷了Aβ引起的毛細血管收縮，而NOX2抑製劑只有45%的效果。此外，C型利鈉肽（CNP）也可以通過阻斷鈣離子而阻止血管的收縮。

使用CNP或者BQ-123+GKT都可以減少毛細血管的收縮，BQ-123是內皮素受體抑製劑

論文通訊作者Attwell表示：「AD中突觸和神經元的損傷通常歸因於澱粉樣蛋白和tau蛋白在大腦中積累的作用。我們的研究提出了一個問題，那就是Aβ通過收縮大腦中毛細血管而產生的能量供應減少會導致多大程度的損害。」

「在臨床試驗中，從大腦中清除澱粉樣蛋白的藥物並沒有成功地減緩相對較晚階段的智力衰退。我們現在有了一種新的方法，可以在早期階段進行干預治療。」

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參考文獻：

1.Zhu X H, Qiao H, Du F, et al. Quantitative imaging of energy expenditure in human brain[J]. Neuroimage, 2012, 60(4): 2107-2117.

2.Kuzawa C W, Blair C. A hypothesis linking the energy demand of the brain to obesity risk[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019: 201816908.

3.Iturria-Medina Y, Sotero R C, Toussaint P J, et al. Alzheimer"s Disease Neuroimaging Initiative Early role of vascular dysregulation on late-onset Alzheimer"s disease based on multifactorial data-driven analysis[J]. Nat Commun, 2016, 7: 11934.

4.Nortley R, Korte N, Izquierdo P, et al. Amyloid β oligomers constrict human capillaries in Alzheimer』s disease via signaling to pericytes[J]. Science, 2019: eaav9518.

5.Asllani I, Habeck C, Scarmeas N, et al. Multivariate and univariate analysis of continuous arterial spin labeling perfusion MRI in Alzheimer"s disease[J]. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2008, 28(4): 725-736.

6.Kimura T, Hashimura T, Miyakawa T. Observations of microvessels in the brain with Alzheimer"s disease by the scanning electron microscopy[J]. Psychiatry and Clinical Neurosciences, 1991, 45(3): 671-676.

7.Suo Z, Humphrey J, Kundtz A, et al. Soluble Alzheimers β-amyloid constricts the cerebral vasculature in vivo[J]. Neuroscience letters, 1998, 257(2): 77-80.

8.Sun X, He G, Qing H, et al. Hypoxia facilitates Alzheimer"s disease pathogenesis by up-regulating BACE1 gene expression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103(49): 18727-18732.

9.Fazal K, Perera G, Khondoker M, et al. Associations of centrally acting ACE inhibitors with cognitive decline and survival in Alzheimer"s disease[J]. BJPsych open, 2017, 3(4): 158-164.

10.Hall C N, Reynell C, Gesslein B, et al. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease[J]. Nature, 2014, 508(7494): 55.

本文作者 | 孔劭凡

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