把沉重的生命重新編程，跟上帝說一次NO

第172位講者：黃衛人

深圳大學第一附屬醫院

（深圳市第二人民醫院）

深圳市醫學基因重編程技術

重點實驗室主任

我想請大家先看兩幅作品，它們都是深圳兩位中學生畫的，並都在國際上獲獎。

我們看到這兩幅畫時會有一個共同的感觸，它們的色彩非常鮮艷。花是紅色、蝴蝶是紅色、彩虹是紅色，甚至連輸液器也是紅色。紅色常令我們聯想到鮮血。心理學有一個觀點認為，一個人缺什麼東西，就會對其表現出極大的渴望。因為這兩幅畫的作者都患有一種共同疾病，叫地中海貧血。

貧血，顧名思義，就是血液不足。

這些地中海貧血患兒的不幸在於上帝在創造生命時開小差留下了小小的BUG。上帝沒有經過我們的允許，將這些折翼的天使帶到了人間。

天使應該是長著美麗的翅膀自由自在飛翔。可當大家看到這樣的畫面時，是否會和我一樣心情沉重。

是的，這是醫院的病房，不管怎樣裝飾這個病房，不管搞得多麼溫馨，（都不能讓他們快樂），因為他們每個周末不得不在這裡度過，囚困於病房的方寸之間。

我想，他們無辜的眼神和求知的渴望一定會刺激著我們每個人的神經。上帝幹嘛去了？為什麼當初工作的時候，不能認真一點呢？

地中海貧血由來已久。

在現代醫學史上，早在1925年，美國Cooley醫生就首次報道這一疾病。

由於第一個病人來自地中海沿岸一個義大利家庭，後續又發現該地區存在多種這樣的患兒，故此命名為地中海貧血。在我國，上世紀40年代，廣東省也有地中海貧血的科學記錄。

我們看這兩幅血象圖，第一幅是正常人血象，紅細胞非常鮮艷。第二幅圖是地貧患者血象，暗淡無光。

為什麼正常人血液呈現紅色呢？這是因為構成紅細胞中最重要的血紅蛋白由四個亞基組成，兩個α亞基和兩個β亞基，每一個亞基帶一個血紅素。這是由於血紅蛋白這個特徵而使紅細胞顯紅色。

四亞基構成的血紅蛋白具有一個非常重要的功能，即氧的攜帶和運輸，以保障機體對氧的需求。

當血紅蛋白任何亞基出現結構或功能異常，我們的氧氣運輸功能都將遭到損害。

那麼哪些原因可導致血紅蛋白亞基異常呢？我們知道基因序列決定了蛋白結構，因此當血紅蛋白基因發生突變後，血紅蛋白結構也就出現了異常。而地中海貧血的發生就源於這種原因。

下面再看一下有關地中海貧血的幾個觸目驚心數字。

第一個是30萬，這是目前我國嚴重地中海貧血患者數量，他們需要長期、穩定輸血治療；第二個數字是3000萬，這是我國地中海貧血基因攜帶者數量；考慮到每一個攜帶者背後都有一個家庭，按此估算，我國有超過一億人口與地中海貧血有關。

紅色部分是我國地中海貧血基因攜帶極其嚴重的省份。我們看到有台灣、海南、雲貴川，有江西等，就在我們腳下的廣東省，有超過10%的人口是地中海貧血基因攜帶者，而這個數字在廣西則超過20%。這是一個什麼概念？那就意味著每五個人中就有一個地貧基因攜帶者，這是多麼嚴峻的現實。

其實，不單在我國，放眼全球地中海貧血的形勢也是異常嚴峻。我們看到從地中海沿岸到東南亞，黃色部分全代表地中海貧血高發區。

英國一個知名醫學雜誌發表報告指出，全球有1.5%人口是β-地貧攜帶者，按全球總人口70億估算，將超過1億人群；有約5%人口是α-地貧攜帶者，也有3.5億左右人群。

數據統計來看，地中海貧血是全球單基因遺傳病攜帶人群最多疾病，接近5億。對於我們而言，這將是一個巨大災難。

關於地貧治療，目前醫院的基本策略為對症下藥。紅細胞出現異常則治療基本原則那就補充紅細胞。對輕型地中海貧血患者，臨床上不建議進行治療，對中型患者則需要擇機補充。

但對剛才提到的我國30萬嚴重地中海貧血患者而言，他們沒有任何選擇，必須長期輸血治療。

人體要維持正常氧氣運輸能力，血紅蛋白中血紅素必須保持在10g/L左右，因此輸血需要保證體內血紅素達到10g/L以上。

然而，通過輸血儘管使血紅素達標，但卻帶來另一嚴重問題。每200毫升血液含有將近200到250毫克鐵，鐵是我們身體內一種重要元素，但需要維持在一個相對穩定的水平。

當長期輸血引發鐵過量時，可產生大量應激反應因此多種臟器損傷而帶來大量併發症。

比如，心率失常和心肌病、糖尿病、肝纖維化和肝硬化性腺發育不正常等等。所以對地中海貧血患者而言，在輸血同時，還需長期藥物除鐵。

對目前地中海貧血的輸血治療而言可歸納出如下弊端。長期輸血造成患者生活質量低下，進而引發心理狀態不穩定；花費高昂，尤其終生輸血對家庭更是一個巨大負擔；血源緊張也是一大問題，因此造成常常無血可輸的困境；此外還有較差感染的風險等。

所以，目前的輸血療法可以說治標不治本，那麼對於地中海貧血患者而言，是否還有更好選擇呢？

剛剛我們也提到α、β-珠蛋白基因異常是導致地中海貧血發生的根本原因。那麼我們能否從這個角度入手進行疾病治療呢？。

比如說對基因進行修補或替換，把錯誤的基因去掉，把正常的基因換上，從而恢復正常功能。這一策略能否實現呢？這就是我們團隊正在努力探索的問題。

這個漂亮小姑娘來自我們海峽對面，同樣是的罕見病患者，她患有一種被稱為異染性腦白質營養不良，簡稱MLD的罕見病，由於基因突變而破壞了細胞代謝，最終導致出現神經系統退行性病變。

她一旦發病，就會出現運動失調、肌肉無力、四肢麻痹、語言障礙等表現，嚴重的是智力出現慢慢下降。如果得不到及時治療，她將會很快在痛苦中離開這個世界。

MLD是源於ARSA基因缺陷，導致酶的分泌異常。與地中海貧血患者相比，她還有更不幸的一點，那就是目前無任何像輸血緩解臨床癥狀的任何措施。

她的媽媽輾轉全球，最終找到我所工作的醫院，我的同事為這位小患者制定了一套完整的基因治療方案。通過為特定細胞轉入一個正確基因而糾正損傷，通過自體骨髓移植最終實現了疾病治療目的。

這是小患者做骨髓輸血時照片。

非常幸運的是，六個月後，ARSA酶分泌能力逐漸恢復到正常值，她的言語開始流暢，情感表達也開始增強，運動協調能力得到顯著改善。。

現在這位小朋友已開始在美國正常學習，並逐漸融入社會開始了正常生活。

剛才提到的策略是為這位小朋友增加了一個正常基因，就像我們打遊戲時開外掛，相當於給她的錯誤基因開了一次外掛，重新為其安裝一個正常基因。

那麼，我們能否還有更好策略呢？假如你的基因突變了，我們可以對你的突變基因進行直接操作嗎？就像我們臨床的器官移植，摘除損壞器官，替換一個正常器官。

對於基因疾病，我們能否採取類似策略呢？其實最大挑戰在於缺乏精準的手術刀。直到基因編輯走到我們面前。

基因編輯是一種能精準改變目地基因序列的DNA操作技術。跟外科手術類似，外科手術用手術刀去處理器官，而基因編輯則是用「基因編輯」手術刀來對基因進行操作。

基因編輯的發展也經歷了若干年的艱苦探索。從上世紀80年代基因打靶開始，到後面的ZFN，到再後面的TELEN，很多研究機構都進行了大量研究，但均由於效率低、耗時費力等缺陷而一直沒有得到大規模應用，難以走進臨床。

直到2012年，一個非常高效簡便的方法CRISPR-Cas9出現才峰迴路轉。該技術由於設計簡單，靶向性強，短期內得到全面發展，在臨床基因編輯領域更是有有不可估量的前景。

這個技術的問世，要感謝兩位非常美麗的女士，一位是法國的卡彭蒂耶，另外一位是美國的杜德娜，她們第一次可以在基因層面進行精準編輯。那麼在地中海貧血的治療策略，我們如何用基因編輯方法，來做呢？

首先要抽取患者骨髓，因為骨髓中含有α或β-地貧基因異常的造血幹細胞；然後採用CRISPR-Cas9技術對異常基因進行外科手術式操作，把它修復為一個正常的造血幹細胞，讓它恢復生命編程的能力，最終將這個細胞回輸到體內，讓患者擺脫因基因突變引起的疾病，恢復健康。

其實這以前是上帝的領域，但是現在人類終於可以通過基因技術的手段對生命進行干預，我們正在等待更多驚喜的出現。

在傳統的罕見病治療中，幸運的病種可以採取酶替代物的治療，甚至於孤兒葯、異體骨髓移植等方式，在早期發現以後進行干預。但所有的方法，都是治標不治本，只是有限緩解。

現在基因編輯技術所帶來的療法突破，將有機會對部分遺傳性罕見疾病進行一勞永逸的根治，為罕見病的治療，帶來一個全新的視角。

在我上學的年代，我一直覺得遺傳學很悲劇。為什麼會這樣講？因為當你知道這個疾病發生，你無能為力，即使你知道是什麼基因導致的，你還是無能為力。我們沒有辦法回到精子卵子的狀態，上帝開小差，你也不能揍他……

但是以基因編輯技術為首的這些重編程技術，賦予了遺傳學全新的意義，讓我們可以「穿越」回去，對所有上帝不小心留下來的BUG進行修復，給生命一次重新編程的機會。

最後再和大家分享一幅畫，這幅畫也是地貧患兒的作品。我們看到孫悟空、藍天、綠草，這是希望的顏色。孫悟空是一個從來不信邪的人，他用他的金箍棒降妖除魔，挑戰玉皇大帝制定的不平規則。

現在，我們終於可以像孫悟空一樣，利用現代生物技術這根金箍棒，將所有上帝開小差留下的BUG，所有的生命的不美好，重新編程，化腐朽為神奇。跟上帝說一次NO。

我想說，基因決定不了你的命運！

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