一文了解罕見病——苯丙酸酮尿症的研究進展

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是什麼

苯丙酮尿症（以下簡稱PKU）是一種氨基酸代謝異常的罕見常染色體隱性遺傳病。

根據突變基因的不同分為經典型苯丙酮尿症（突變基因為PAH基因）和非經典型苯丙酮尿症（突變基因為BH4基因），在我國，經典型苯丙酮尿症患者約佔患者總數的絕大部分，在90％左右，非經典型苯丙酮尿症患者約佔患者總數的10％左右。

發病原因

主要在於體內苯丙氨酸輕化酶（PAH）的活性降低或者喪失從而導致苯丙氨酸不能有效的轉化為酪氨酸參與生物代謝，體內大量的苯丙氨酸蓄積形成高苯丙氨酸血症（HPA），過量的苯丙氨酸及其代謝物苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸隨尿液排出故稱為苯丙酮尿症。

臨床表現

患有新生兒苯丙酮尿症的嬰兒，在剛剛出生時與正常的嬰兒並沒有太大的差別。只是可能有些苯丙酮尿症病兒會出現餵養困難、睡眠不安等情況，難以和新生兒苯丙酮尿症聯繫起來。如果沒有進行新生兒疾病篩查，導致苯丙酮尿症患兒沒被及時發現和治療，那麼幾個月後孩子的智力發育就會落後於同月齡的孩子，頭髮顏色上也會出現由黑變黃的情況，皮膚會變白，體液會有鼠尿臭，另外也會伴有濕疹的癥狀。隨著年齡的增長，智力低下會表現得愈發明顯。

PKU患者如未及時治療，將由於過量的苯丙氨酸（Phe）及其代謝產物的神經毒性作用而導致嚴重的智力障礙、精神發育遲滯和繼發性癲癇等。PKU的發病率有種族和地區差異，我國約為1/11144。

如何遺傳

只有父母雙方都攜帶缺陷基因並傳遞給孩子時，孩子才會遺傳到PKU。這種遺傳模式被稱為常染色體隱性遺傳。如果父母一方為攜帶者，即攜帶導致PKU的缺陷基因但並不患病，那麼孩子沒有遺傳患病的風險，但可能同樣是攜帶者。大多數情況下，PKU患兒的父母雙方均為缺陷基因攜帶者，只是並不知情。

苯丙酮尿症常染色體隱性遺傳模式（圖片來源：Wikipedia）

診 斷

基因檢測是PKU的首選確診方法。當患兒因新生兒篩查或臨床癥狀被懷疑為PKU時，應首先考慮進行基因檢測。早期診斷和早期治療有利於防止神經系統的損傷。

產前診斷是預防患兒出生的主要手段。對有先證者(先證者是指在對某個遺傳性狀進行家系調查時，其家系中第一個被確診的那個人)的PKU家系，對先證者進行明確的基因診斷後，可聯合應用PAH基因序列分析和STR分析兩種方法進行產前診斷，提高產前診斷率。

關於PAH基因

1983年，PAH基因被成功分離、克隆。PAH基因定位於染色體12q22-q24.1，由13個外顯子和12個內含子組成，編碼區全長90kb，編碼含有452個氨基酸殘基的酶單體，單體聚合成有功能的PAH，參與苯丙氨酸代謝。任何一種突變都有可能導致PAH結構的改變，從而導致苯丙氨酸輕化酶（Phe）活性的改變，影響苯丙氨酸的代謝過程。迄今已經發現苯丙氨酸羥化酶基因一千餘種突變，國內報道的有100多種。

PAH基因的特點

突變種類多樣、突變位置分布不均勻、在地區和種族上存在異質性。

產前診斷常用的方法有兩種方式，但都是侵入性的，可能會損傷胎兒。孕9-13 6周時一般採用絨毛膜穿刺術，孕17-30周時多用羊膜腔穿刺術。

就在前一陣，鄭大一附院遺傳與產前診斷中心孔祥東教授團隊與北京貝瑞和康生物技術有限公司合作研究，通過無創方法對有PKU生育風險的孕婦進行了產前診斷。通過採集孕婦血樣，獲得並檢測胎兒的DNA。這避免了侵入性產前檢查帶來相關的流產風險，也可以在妊娠早期進行檢測。

研究中，孔祥東教授團隊首次利用cSMART技術對18個PKU家系進行了回顧性無創產前檢測，與侵入性產前診斷結果完全吻合。這也是國際首創的苯丙酮尿症無創產前診斷（NIPT）獲得成功。

治療進展

PKU可以通過飲食治療，自從1953年德國Bickel醫生首次應用低苯丙氨酸飲食療法治療PKU獲得成功以來，迄今該療法仍然是治療PKU的最有效方法。

目前主要治療方案

終生嚴格限制蛋白質攝入，因為蛋白質食物中含有苯丙氨酸。

終生服用PKU配方，即一種特殊的營養補充劑，以確保獲得足夠的必需蛋白質（不含苯丙氨酸）和營養攝入。

如果被確診為苯丙酮尿症，需要在飲食上注意嚴格控制，嚴格避免大量蛋白質的攝入。而單靠飲食控制終究不是長久之計，患者的依從性會變差，幸福感缺失。

近日，藥物研究方面也有了新進展。美國食品與藥物管理局（FDA）授予了一次性候選基因療法HMI-102治療PKU成人患者的快速通道資格認定。

關於HMI-102

臨床試驗pheNIx是首個PKU基因療法的臨床試驗，是一項非盲、隨機、同步對照、劑量遞增的研究，旨在評估HMI-102治療18-55歲成人PKU患者的安全性和有效性。

HMI-102利用專有人造血幹細胞衍生的腺相關病毒載體（AAVHSCs）將PAH基因的功能拷貝遞送到缺失或存在突變PAH基因的肝細胞。

新葯臨床研究（IND）申請時的數據顯示，HMI-102治療可以恢復一種PKU模型的Phe代謝通路途徑，使血液苯丙氨酸水平正常化，增加神經遞質產生。Phe減少是PKU註冊試驗已經確立的臨床終點。我們期待早日聽到這款藥物效果的好消息。

PKU是少數幾種可治療的罕見單基因遺傳病。而基因檢測是PKU唯一有效的產前診斷措施，可通過基因檢測對新生兒進行篩查發現PKU患者，及時治療，以減輕患兒的病情。但PKU患兒需進行長期治療，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔及精神壓力，通過基因診斷，父母可以決定是否生育PKU患兒。

參考來源：

http//doi:10.16282/j.cnki.cn11-9336/r.2019.02.146

http//doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2018.04.029

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